Forschende in Spanien haben über ein experimentelles Peptid berichtet, das die Bildung von Amyloid-Beta in kultivierten Neuronen verringerte und die Belastung durch Amyloid-Plaques in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit senkte. Die Arbeit befindet sich noch in einem frühen Stadium, deutet aber auf eine mögliche Möglichkeit hin, ein an der Amyloidbildung beteiligtes Protein anzusteuern, ohne seine anderen Funktionen vollständig abzuschalten.
Die Studie wurde von der Gruppe für molekulare und zelluläre Neurobiotechnologie am Institut für Bioingenieurwesen von Katalonien geleitet, gemeinsam mit Forschenden des Instituts für fortgeschrittene Chemie von Katalonien, der Universität Barcelona und des IRB Barcelona. Sie wurde in Bioorganic Chemistry veröffentlicht.
Die molekulare „Schere“ als Ziel
Amyloid-Beta, häufig als Aβ abgekürzt, ist ein Proteinfragment, das sich im Gehirn von Menschen mit Alzheimer-Krankheit ansammeln kann. Ein an seiner Bildung beteiligtes Enzym ist BACE1. Es schneidet ein größeres Vorläuferprotein und hilft dabei, den Prozess einzuleiten, durch den Amyloid-Beta entsteht.
Frühere Versuche, BACE1 vollständig zu blockieren, hatten in klinischen Studien Schwierigkeiten. Das Enzym erfüllt notwendige biologische Aufgaben, sodass eine umfassende Hemmung Nebenwirkungen verursachen kann. Der neue Ansatz zielt stattdessen darauf ab, die Aktivität von BACE1 selektiv zu verlangsamen.
Das Team entwickelte kurze proteinähnliche Ketten, sogenannte Peptide, und modifizierte sie chemisch, damit sie im Körper beständiger sind und in Zellen eindringen können. Ein Kandidat namens P33 ging aus einer Bibliothek von 50 Molekülen hervor, die in kultivierten Neuronen getestet wurden.
Ergebnisse in Zellen und Mäusen
Den Forschenden zufolge verringerte P33 die Freisetzung von Amyloid-Beta in kultivierten Mausneuronen auf weniger als die Hälfte, ohne die Zellen zu schädigen. Außerdem senkte es die mit BACE1 verbundene Aktivität um mehr als 50 Prozent, ohne BACE2, ein eng verwandtes Enzym, signifikant zu beeinflussen.
Anschließend testete die Gruppe das Peptid an gentechnisch veränderten Mäusen, die Amyloid-Plaques entwickeln. Nach acht Wochen Behandlung waren die Amyloid-Beta-Konzentration im Gehirn und die von Plaques bedeckte Fläche in Kortex und Hippocampus laut Bericht um 35,6 Prozent reduziert. Im Ausgangstext heißt es außerdem, dass während der Studie keine Schäden an anderen Organen und keine Veränderungen der Entzündungsmarker beobachtet wurden.
Was die Ergebnisse zeigen – und was nicht
Die Ergebnisse stammen aus der präklinischen Forschung und sind kein Beleg für eine Behandlung von Menschen. Die Experimente wurden in Zellkulturen und einem Mausmodell durchgeführt; der vorliegende Bericht beschreibt keine Studien am Menschen. Die Alzheimer-Krankheit ist biologisch komplex, und eine Verringerung von Amyloid-Markern in Tierversuchen belegt für sich genommen keinen klinischen Nutzen.
Dennoch könnte eine selektive Modulation von BACE1 wichtig sein, wenn sich zeigen lässt, dass essenzielle Funktionen des Enzyms erhalten bleiben, während die übermäßige Produktion von Amyloid-Beta reduziert wird. Die offenbar stärkere Selektivität des Peptids für BACE1 gegenüber BACE2 ist daher zentral für das Ergebnis.
Ein möglicher Ausgangspunkt, kein fertiges Medikament
P33 muss noch wesentlich umfassender getestet werden, bevor sein therapeutisches Potenzial bewertet werden kann. Dazu gehören die Bestätigung der Sicherheit, die Bestimmung der Verteilung des Moleküls im Körper, die Festlegung einer geeigneten Dosis und die Prüfung, ob es in weiteren Modellen die Kognition oder andere Krankheitsmerkmale beeinflusst.
Vorerst fügt die Studie der Alzheimer-Forschung eine weitere Strategie hinzu: Statt die Aktivität eines Zielenzyms vollständig zu beseitigen, könnten Forschende sie möglicherweise gezielt anpassen. Ob sich dieser Ansatz von Mäusen auf Patientinnen und Patienten übertragen lässt, bleibt offen.
Dieser Artikel basiert auf einer Berichterstattung von Medical Xpress. Den Originalartikel lesen.
Originally published on medicalxpress.com
