Forschende am Karlsruher Institut für Technologie haben ein molekulares Ziel identifiziert, das dazu beitragen könnte, die schützende Umgebung rund um Bauchspeicheldrüsentumoren zu verändern und den Krebs dadurch möglicherweise anfälliger für einen Immunangriff zu machen. Im Mittelpunkt steht CD44, ein Molekül, das die krebsassoziierten Fibroblasten in der Tumormikroumgebung mitreguliert.
Die in Cell Death & Disease veröffentlichten Ergebnisse beruhen auf Experimenten mit einem Mausmodell und menschlichen Zellen. Sie begründen noch keine Behandlung für Patientinnen und Patienten, identifizieren aber einen Mechanismus, der nach Ansicht der Forschenden künftige Kombinationstherapien für eine der am schwersten behandelbaren Krebsarten unterstützen könnte.
Warum das umliegende Gewebe wichtig ist
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist unter anderem deshalb schwer zu behandeln, weil der Tumor von dichtem Gewebe umgeben ist, das sowohl als physische als auch als biologische Barriere wirken kann. Diese Tumormikroumgebung umfasst Stützzellen, Blutgefäße und Immunzellen und kann bis zu 90 % der Masse eines Bauchspeicheldrüsentumors ausmachen.
Ein wichtiger Bestandteil sind krebsassoziierte Fibroblasten, kurz CAF. Diese veränderten Bindegewebszellen tragen dazu bei, eine narbenähnliche extrazelluläre Struktur um den Tumor zu bilden. Außerdem können sie das Wachstum und die Ausbreitung des Tumors fördern und zugleich die Immunaktivität unterdrücken.
Diese immunsuppressive Umgebung hilft zu erklären, warum Immuntherapien, die bei einigen anderen Krebsarten wirken, bei Bauchspeicheldrüsenkrebs häufig weniger erfolgreich sind. Das KIT-Team konzentrierte sich daher nicht nur auf die Tumorzellen, sondern untersuchte einen Teil des lokalen Gewebesystems, das sie unterstützt.
Die Rolle von CD44 bei der Aktivierung der Fibroblasten
Die Forschenden stellten fest, dass CD44 Signale verstärkt, die krebsassoziierte Fibroblasten aktivieren. In ihren Experimenten veränderte die Inaktivierung von CD44 das Verhalten der Zellen: Die Fibroblasten produzierten weniger extrazelluläre Matrix, setzten weniger Zytokine frei und verloren Merkmale, die mit Immunsuppression verbunden sind.
Diese Veränderungen sind bedeutsam, weil sie darauf hindeuten, dass die Tumorumgebung veränderbar und nicht unveränderlich sein könnte. Wenn Fibroblasten aus einem tumorunterstützenden Zustand herausgeführt werden können, könnten Immunzellen bessere Möglichkeiten erhalten, Krebszellen zu erreichen und anzugreifen.
In den berichteten Experimenten mit Mausmodellen griffen Immunzellen Tumorzellen nach der Inaktivierung von CD44 erfolgreicher an, und die Tumorgröße nahm ab. Die Forschenden untersuchten außerdem menschliche Zellen im Labor. Dies stützt die Annahme, dass der Mechanismus nicht auf ein einziges experimentelles System beschränkt ist.
Ein früher Ansatz für eine Kombinationstherapie
Die Studie sollte als präklinische Forschung verstanden werden und nicht als Beleg dafür, dass eine gegen CD44 gerichtete Therapie für den klinischen Einsatz bereitsteht. Ergebnisse aus Zell systemen und Mausmodellen lassen sich nicht zwangsläufig in sichere oder wirksame Behandlungen für Menschen übertragen.
Dennoch weist die Arbeit auf eine mögliche Strategie gegen die ungewöhnlich resistente Mikroumgebung des Bauchspeicheldrüsenkrebses hin. Ein künftiger Behandlungsansatz könnte nicht nur versuchen, Tumorzellen direkt zu zerstören, sondern auch die von den umliegenden Fibroblasten aufgebauten Abwehrmechanismen zu verringern und diesen Eingriff mit Immun- oder anderen Krebstherapien zu kombinieren.
Diese Unterscheidung ist wichtig. Das dichte Gewebe um Bauchspeicheldrüsentumoren wurde häufig als Hindernis für die Arzneimittelzufuhr und die Immunaktivität betrachtet. Die KIT-Ergebnisse beschreiben es dagegen als biologisch aktives System, dessen Verhalten über bestimmte molekulare Signalwege beeinflusst werden könnte.
Wie es weitergeht
Weitere Arbeiten müssen klären, ob sich CD44 sicher unterdrücken lässt, welche Patientinnen und Patienten profitieren könnten und wie ein solcher Ansatz mit bestehenden Behandlungen zusammenspielen würde. Außerdem müssen die Forschenden prüfen, ob die beobachteten Effekte in unterschiedlichen Situationen des Bauchspeicheldrüsenkrebses bestehen bleiben.
Vorerst liefert die Studie weitere Hinweise darauf, dass die Tumormikroumgebung ein relevantes therapeutisches Ziel ist. Mit der Identifizierung von CD44 als Regulator tumorunterstützender Fibroblasten haben die Forschenden einen konkreten Ansatzpunkt für Bemühungen geschaffen, Bauchspeicheldrüsenkrebs weniger gut vor der Immunantwort des Körpers zu schützen.
Dieser Artikel basiert auf einer Berichterstattung von Medical Xpress. Originalartikel lesen.
Originally published on medicalxpress.com
