علماء سانت جود يحددون جين ZMYND8 المسؤول عن إنهاك الخلايا التائية

لماذا تنهار الخلايا المناعية

العلاج المناعي، الذي يستدعي جهاز المناعة لدى المريض لمحاربة المرض، قد أدى إلى إطالة البقاء على قيد الحياة لبعض البالغين والأطفال المصابين بالسرطان. ومع ذلك، واجهت هذه الاستراتيجية صعوبات ضد العديد من الأورام الصلبة لدى الأطفال. أحد العوائق الرئيسية هو أن الخلايا التائية المكلفة بالقتل يمكن أن تفقد فعاليتها في عملية يسميها الباحثون الإنهاك — وهي حالة تكون فيها الخلايا المناعية موجودة لكنها تعمل بشكل ضعيف.

الخلايا التائية CD8+ هي الفرع من الجهاز المناعي المسؤول عن تدمير الخلايا المصابة بالفيروسات أو التي تحولت إلى خلايا سرطانية. عندما تواجه هذه الخلايا إشارات مرتبطة بالمرض لفترات طويلة — الضغط المستمر للمستضدات الناتج عن ورم صلب متنامٍ أو عدوى فيروسية مزمنة — فإنها تفرط في التحفيز. ويؤدي هذا التحفيز المفرط المستمر إلى جعلها أقل استجابة للإنترلوكين-2 (IL-2)، وهو إشارة رئيسية لتحفيز الخلايا التائية. وعندما تعلق في حالة إنهاك مع وظيفة محدودة، لم تعد قادرة على وقف تقدم الورم أو العدوى.

شرع علماء في مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال في البحث عن الصلة الجزيئية بين التحفيز المزمن المفرط والإنهاك، آملين أن يؤدي تحديدها إلى الكشف عن طريقة لمنع انهيار وظيفة الخلايا التائية. وقد أشار بحثهم إلى جين واحد: ZMYND8. ونُشرت النتائج في مجلة Nature.

فرامل جزيئية تُدعى ZMYND8

في الظروف الطبيعية، يعمل البروتين الذي يشفره ZMYND8 كمكابح لنشاط جينات معينة، بما في ذلك جين مستقبل IL-2، Il2ra. ومن خلال تقييد التعبير عن هذا المستقبل، يحد ZMYND8 من قوة استجابة الخلية التائية لإشارات IL-2.

تُظهر الدراسة أن هذه المكابح يمكن اختطافها. ويبدو أن الالتهابات الفيروسية المزمنة وبعض أنواع السرطان قادرة على استغلال ZMYND8، باستخدامه لإيقاف مسارات التنشيط التي كانت ستبقي الخلايا التائية نشطة. وفي الواقع، تُستخدم آلية تحكم تساعد عادة في الحفاظ على توازن الاستجابات المناعية ضد المضيف.

يصف المؤلفون ZMYND8 بأنه منظم لاجيني (epigenetic rheostat) — أي قرص قابل للضبط وليس مجرد مفتاح تشغيل وإيقاف. ووفقًا للنموذج، فإن التحفيز المزمن للمستضد (ما يسميه الباحثون "الإشارة 1") يدفع ZMYND8 إلى تثبيط إشارات السيتوكينات (المسماة "الإشارة 3")، وهذا المزيج يحبس الخلايا في حالة الإنهاك.

إشارتان، دائرة واحدة معطلة

يعتمد تنشيط الخلايا التائية على تقارب مدخلات متعددة. فالتعرف على المستضد يخبر الخلية التائية بما يجب مهاجمته، بينما تخبرها إشارات السيتوكينات مثل IL-2 بمدى قوة الاستجابة ومدة الاستمرار. وعندما لا تتوقف إشارة المستضد أبدًا، يزيد ZMYND8 من تثبيطه لذراع السيتوكين، ويختل توازن المسارين. فالخلية التي كان يُفترض أن تتكاثر وتهاجم تتباطأ بدلاً من ذلك. ويساعد هذا الإطار في تفسير لماذا لا يكون الإنهاك مجرد مسألة نفاد طاقة الخلايا، بل برنامج جيني نشط يثبطها.

ماذا يحدث عند إزالة الجين

لاختبار ما إذا كان ZMYND8 سببًا وليس مجرد علامة على الإنهاك، حذف فريق سانت جود جين Zmynd8 وراقب النتائج. تحسنت وظيفة الخلايا التائية CD8+ ضد كل من الأورام والالتهابات المزمنة، مما يشير إلى أن الجين محرك حقيقي للنمط الظاهري للإنهاك وليس مجرد مراقب عرضي.

قال المؤلف المراسل هونغبو تشي، دكتوراه، رئيس قسم المناعة في سانت جود: "الآن قد يكون لدينا طريقة للتغلب على إنهاك الخلايا التائية CD8+ وتحسين وظيفتها". وأشار إلى أنه عند حذف الجين، تحسنت وظيفة الخلايا التائية CD8+ ضد الأورام والالتهابات المزمنة، مما يشير إلى هدف علاجي جديد محتمل يمكن استكشافه لتقوية هذه العلاجات.

ومن الجدير بالذكر أن الفائدة لم تعتمد على اقتران التدخل بعلاج مناعي موجود. فقد أدت إزالة الجين إلى تحسين الاستجابات المضادة للأورام ومضادة للفيروسات من تلقاء نفسها. وتشير النتائج كذلك إلى أن استهداف ZMYND8 قد يعمل بشكل تآزري مع العلاج المناعي، مما قد يضاعف تأثير العلاجات المستخدمة بالفعل في العيادات.

لماذا يهم هذا الأورام الصلبة لدى الأطفال

أثبتت الأورام الصلبة لدى الأطفال مقاومة خاصة للعلاج المناعي، وإنهاك الخلايا التائية هو أحد الأسباب. والهدف الذي يعيد حيوية الخلايا التائية قد يوسع نطاق العلاجات التي تفيد حاليًا مجموعة فرعية فقط من المرضى، ليمتد بالفوائد التي شوهدت في بعض سرطانات البالغين والأطفال إلى أمراض أصعب علاجًا.

تكمن جاذبية منظم لاجيني كهدف في أنه يقع في المنبع قبل العديد من التأثيرات المصب. فبدلاً من محاولة إجبار سيتوكين أو مستقبل واحد على العمل، قد يؤدي خفض ZMYND8 إلى إطلاق برنامج كامل من التنشيط كان الإنهاك قد أسكته. وهذا الموقع في المنبع يجعله أيضًا مرشحًا جاذبًا للنهج التوليفية، حيث يمكن لتدخل واحد أن يجعل العلاجات الحالية تعمل بشكل أفضل بدلاً من استبدالها بالكامل.

أسئلة لا تزال قائمة

تثبت الدراسة آلية وإثباتًا للمفهوم، لكن ترجمة النتيجة إلى علاج جاهز للمرضى ستتطلب عملًا أكبر بكثير. سيحتاج الباحثون إلى تطوير طرق لاستهداف الجين أو بروتينه بشكل انتقائي ومؤقت، وتحديد المرضى الأكثر احتمالًا للاستفادة.

السلامة سؤال مفتوح آخر. فالمكابح نفسها التي تحد من استجابات الخلايا التائية قد تحمي الأنسجة من الالتهاب المفرط، لذا فإن إزالتها بالكامل قد تحمل مخاطر يحتاج نهج علاجي مُتحكم فيه بعناية إلى تجنبها. وسيرغب العلماء أيضًا في معرفة ما إذا كان تثبيط ZMYND8 يساعد في الأورام الصلبة حيث تكون حالة الإنهاك أكثر رسوخًا، وما إذا كان التأثير يصمد عبر أنواع مختلفة من العدوى المزمنة.

في الوقت الحالي، يقدم العمل شيئًا افتقده المجال: مقبض جزيئي محدد لمشكلة حدت من وصول العلاج المناعي. وإذا أكدت الدراسات المستقبلية أنه يمكن تعديل ZMYND8 بأمان، فقد يصبح الجين هدفًا لفئة جديدة من العلاجات المصممة لإبقاء الخلايا التائية تقاتل لفترة طويلة بعد أن كانت تستسلم عادة.

الوجبات الرئيسية

• حدد علماء في مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال جين ZMYND8 كمنظم رئيسي لإنهاك الخلايا التائية CD8+، ونشروا النتائج في مجلة Nature.
• يعمل ZMYND8 عادة كمكابح جزيئية لجينات منها جين مستقبل IL-2، Il2ra، مما يحد من استجابة الخلايا التائية لإشارات IL-2.
• يمكن للالتهابات الفيروسية المزمنة وبعض أنواع السرطان استغلال ZMYND8، لإيقاف مسارات التنشيط وحبس الخلايا التائية في حالة إنهاك.
• أدى حذف Zmynd8 إلى تحسين وظيفة الخلايا التائية CD8+ ضد الأورام والالتهابات المزمنة، وقد يعمل النهج بشكل تآزري مع العلاج المناعي الحالي.
• قد تساعد النتيجة في معالجة النجاح المحدود للعلاج المناعي ضد العديد من الأورام الصلبة لدى الأطفال، رغم أن التطبيقات السريرية لا تزال بعيدة لسنوات.

هذا المقال مبني على تقرير من Medical Xpress. اقرأ المقال الأصلي.