mRNA医学背后的递送难题
在COVID-19防治中证明非常有效的mRNA疫苗通过向细胞传递遗传指令，促使免疫系统建立对目标病原体的防御。但递送机制——脂质纳米粒子，即将mRNA携带进细胞的微小脂肪球——一直是一种不精确的工具。一旦注射，常规LNPs会在整个身体中分布，将其有效载荷递送到肝脏、脾脏和其他远离应该产生免疫反应部位的组织。University of Pennsylvania的工程师现在重新设计了纳米粒子的核心成分来解决这个问题。
这项在Nature Biomedical Engineering本周发表的论文中描述的新设计修改了纳米粒子壳的可电离脂质成分，以大幅增加到达淋巴结的粒子比例——免疫系统对疫苗做出反应的关键登陆点。在动物试验中，重新设计的粒子向淋巴结递送mRNA的效率大约是现有设计的四倍，同时将肝脏中的积累减少了60%以上。
为什么淋巴结靶向很重要
淋巴结是适应性免疫反应的解剖学中枢。当疫苗抗原到达淋巴结时，它会遇到需要被激活以产生持久免疫力的专门免疫细胞——B细胞和T细胞。将mRNA有效载荷有效地递送到淋巴结意味着更多的免疫启动遗传信息到达正确的细胞，而在不触发有用免疫反应但仍可能引起炎症的组织中浪费较少。
现有一代LNP疫苗主要依赖肝脏递送。肝脏不是一个免疫惰性的目的地——它确实处理疫苗抗原并促进免疫反应——但在产生强大、持久免疫力方面的效率远低于淋巴结递送。Penn研究团队认为，改进淋巴结靶向可能会使疫苗能够以明显更低的剂量达到相当的免疫力，减少制造成本和剂量依赖性副作用的风险。
影响范围远远超出传染病疫苗。开发mRNA癌症疫苗的研究人员——这些疫苗训练免疫系统识别和攻击肿瘤特异性抗原——长期以来一直寻求更精确的淋巴结递送作为关键的使能能力。癌症免疫疗法需要特别强大的细胞毒性T细胞激活，这在淋巴结组织中最有效地引发。
改进背后的工程学
Penn团队的创新集中在可电离脂质上，即纳米粒子中对pH变化做出反应以促进细胞内mRNA释放的成分。以前的可电离脂质设计主要为细胞摄取和mRNA释放效率优化，但对淋巴结组织没有强特异性。新设计包含一项结构修改，增加了粒子对载脂蛋白E的亲和力，载脂蛋白E是一种血液蛋白，作为淋巴结驻留细胞的归巢信号。
该修改是通过系统筛选过程识别的，该过程测试了数百种脂质结构变异体，评估每个的细胞摄取效率、mRNA递送性能和生物分布特征。计算建模用于预测哪些结构特征会在实验合成前增加淋巴结亲和力，大幅缩小搜索空间。
重新设计的纳米粒子保留了标准LNPs的高mRNA封装效率和细胞内释放能力，同时增加了淋巴结靶向能力——这意味着精度的提高不会牺牲使LNPs首先有效的递送性能。
迈向下一代疫苗
研究团队已开始与制药合作伙伴合作，评估新的LNP设计在流感、呼吸道合胞病毒和多个癌症适应症疫苗配方中的应用。从临床前结果到临床评估的时间表通常需要两到四年，在人体试验开始前必须克服与新型脂质成分相关的几个监管障碍。
但基础科学在疫苗研究社区中得到了相当的热情。mRNA疫苗平台因其快速发展潜力而受到庆祝，在COVID-19大流行期间得到证明，当时疫苗在不到一年的时间内从序列到临床部署。改进递送系统的靶向精度可能会进一步加强该平台在疫苗和治疗应用全系列中的优势。
University of Pennsylvania已为新的可电离脂质设计申请了专利，据报道正在与多家制药公司进行许可讨论。该研究得到了National Institutes of Health和Gates Foundation全球疫苗倡议的部分资助，反映了对在COVID-19初始应用之外推进mRNA递送技术的广泛兴趣。
对mRNA治疗学的更广泛影响
除了疫苗，精准递送的改进对不断扩展的mRNA治疗学宇宙具有影响。研究人员正在探索mRNA治疗遗传病、蛋白质缺陷条件和再生医学应用。在许多这些情况下，将mRNA有效载荷递送到特定组织——不仅是淋巴结，还包括肌肉、肿瘤或特定器官系统——对治疗效果至关重要。Penn团队展示的工程学原理指向通过调整管理生物分布的脂质成分来设计组织靶向LNPs的更普遍能力。
本文基于Phys.org的报告。阅读原始文章。
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