蛋白质凝聚体通常被描述为细胞内的微小液滴：它们是高浓度蛋白质的集合体，表现得就像悬浮在水中的液态油滴。由于一些与阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病相关的蛋白质也能形成淀粉样蛋白纤维，它们随时间变化的能力正受到越来越多的关注。
莱顿大学的研究人员如今报告了一种机制的证据，这一机制挑战了人们对这种转变过程的一种普遍预期。在追踪蛋白质液滴老化的实验中，研究团队发现，纤维从液滴表面生长并向外延伸，而不是从富含蛋白质的内部产生。与此同时，液滴逐渐缩小，并变得更加类似玻璃态。
这项发表在《自然·物理学》上的研究，并未证明这一机制是神经退行性疾病的直接原因。不过，它为理解液态蛋白质凝聚体如何形成与疾病相关蛋白质相联系的纤维结构，提供了一种新的物理模型。
在三维空间观察液滴老化
莱顿大学团队部分由博士生冯丽如和助理教授Louise Jawerth带领，他们希望回答一个基本问题：蛋白质液滴老化后会发生什么？实验中的液滴直径约为5微米，大约是人类头发宽度的十分之一。
研究人员利用共聚焦显微镜，在12小时内对样品进行了三维监测。这使他们能够观察并量化最初呈液态的液滴可能形成的两种固态结果：玻璃态和纤维态。
结果出人意料。一个直观的假设是，纤维会在蛋白质最集中的内部出现。然而，研究人员观察到的纤维始于液滴边界，并从边界向外伸展。
这一差异很重要，因为它将凝聚体表面重新界定为其老化过程中的活跃区域。研究人员认为，纤维生长和玻璃态形成并不只是同一事件的两种描述，而是液滴发生变化的两条相互竞争的路径。
由表面驱动的纤维形成路径
凝聚体在生物学和物理学中处于一种特殊的中间状态。它们具有足够的液态特征，能够流动和融合，但也可能随着时间推移变得类似固体。它们的转变可能产生无序的玻璃态材料，也可能产生结构更加有序的纤维结构。
新的观察结果以一种特定的顺序将这两种状态联系起来。随着纤维从液滴中向外生长，液滴本身变得更小，并越来越接近玻璃态。这表明，外部纤维的形成可能会利用液滴中的物质，同时改变剩余物质的物理状态。
因此，这项研究的贡献与其说是提出一种关于某种疾病机制的论断，不如说是为这一类蛋白质系统中的纤维生长提出了一种新范式。研究团队将直接成像、定量分析和建模结合起来，使这一过程随时间的变化得以呈现。
在这一领域，这种方法十分重要，因为仅凭终点图像往往难以推断蛋白质的微观状态。一张静态图像可能同时显示纤维和液滴，但时间分辨实验能够揭示纤维究竟是在液滴内部、边缘形成，还是通过完全不同的路径产生。
这一发现为何重要
大约十年来，科学家一直知道，蛋白质纤维的形成与阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病有关。然而，液态凝聚体与纤维之间的物理联系仍是一个悬而未决的问题。
莱顿大学的研究结果缩小了这一问题的范围。研究表明，至少在所研究的系统中，富含蛋白质的液滴与周围环境之间的界面，可能决定纤维从何处开始形成。这一观察结果有助于指导未来关于凝聚体如何老化、哪些条件有利于玻璃态形成，以及哪些条件有利于纤维向外生长的实验。
它还凸显出，仅凭浓度可能无法解释蛋白质材料的行为。尽管液滴内部含有高浓度蛋白质，研究人员却发现纤维并非从那里开始形成。液滴边界似乎具有不同于液滴主体的性质。
对于疾病研究而言，这一发现的实际价值将取决于，在更复杂的生物系统中是否也能观察到类似的由表面驱动的行为。目前的报告并未表示，这些实验中向外生长的纤维能够重现神经元或患者体内发生的完整过程。但它为研究这些联系提供了一个可检验的框架。
从意外观察到可检验模型
这项研究展示了物理科学方法如何帮助阐明生物学问题。研究人员将蛋白质凝聚体视为能够在液态、玻璃态和纤维态之间转变的材料，由此识别出了一条此前未被预期的路径。
接下来的问题可能会集中于是什么控制着这些老化路径之间的竞争。如果外部环境或分子特征决定液滴是变成玻璃态、形成纤维，还是同时出现两种变化，科学家或许能够更准确地描绘疾病相关蛋白质形成有害聚集体的条件。
目前，核心发现十分明确：类淀粉样蛋白纤维的生长不一定始于凝聚体中蛋白质密度最高的部分。在莱顿大学的实验中，纤维从表面开始并向外生长，而留下的液滴则变得更小、更接近玻璃态。
本文报道内容基于Phys.org的报道。阅读原文。
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