禽流感研究的核心问题
禽流感病毒在野生鸟类种群中持续循环，大多数情况下只引起最小程度的疾病，对人类或家禽构成的直接威胁很小。但定期会出现高致病性的变体—导致受感染鸟类的大量死亡，偶尔溅出到人类感染中，致死率很高，如果获得有效的人际传播能力，就会引发大流行的危险。
理解为什么某些禽流感变体会变得高致病性，而大多数则不然，这一直是病毒学数十年的中心问题。由分析H5高致病性禽流感病毒的研究人员发表在《Science》上的新研究确定了一个特定的分子机制—polymerase trapping—似乎推动了高致病性表型的产生。
流感Polymerase和病毒复制
流感病毒通过劫持宿主细胞的分子机制来复制，复制其RNA基因组并产生新的病毒蛋白。这个过程的核心是病毒RNA依赖的RNA polymerase—由三个病毒蛋白（PA、PB1和PB2）组成的复合物，复制病毒基因组并将其转录为蛋白质生产的messenger RNA。
Polymerase复合物在复制过程中必须面对一个基本的张力：它需要有效地复制病毒基因组，同时避免触发细胞的先天免疫传感器，这些传感器将双链RNA和其他复制中间体检测为病毒感染的迹象。高致病性病毒往往具有Polymerase复合物，其复制效率更高，对先天免疫的逃避能力比低致病性同类更有效。
Polymerase Trapping机制
新研究确定了一个特定的机制，通过该机制，病毒Polymerase中的某些突变导致高致病性表型。在所研究的H5病毒中，产生多碱基裂解位点的突变—与高致病性最直接相关的分子特征—也创造了Polymerase复合物在复制过程中被物理困陷的条件。
这种困陷改变了病毒RNA合成的动力学，矛盾地增强了病毒复制的某些方面。被困陷的Polymerase产生更多的短暂流产RNA产物，作为细胞先天免疫传感器的配体—但在高致病性菌株中存在的突变背景下，这种免疫刺激不足以清除感染，实际上可能有助于与哺乳动物高致病性禽流感相关的严重炎症反应。
研究人员使用了Polymerase复合物被困陷和未被困陷状态的冷冻电镜成像，结合功能性病毒学分析，将分子机制与观察到的生物学表型联系起来。这种机制细节很重要，因为它确定了从低致病性到高致病性流感过渡中的一个特定的、可能可药物靶向的分子事件。
监测和防备的启示
Polymerase trapping的确定对监测有实际意义。目前的监测项目主要通过多碱基裂解位点的存在来监测流行的禽流感病毒。新研究表明，监测与困陷相关的特定Polymerase突变—可能先于或伴随裂解位点的出现—可以提供病毒获得大流行潜力的更早预警。
H5N1禽流感仍然是一个严重的持续关切问题。目前的H5N1 clade 2.3.4.4b在过去三年中在多个大陆的野生鸟类和哺乳动物中引起了前所未有的爆发。人类病例虽然相对罕见，但已发生，致死率创历史新高。从2024年开始在美国奶牛群中发现H5N1引发了对哺乳动物适应和以前未曾考虑过的潜在传播途径的担忧。
抗病毒开发前景
Polymerase trapping机制代表了一个潜在的抗病毒靶点。阻止或改变与困陷状态相关的Polymerase动力学的药物可能会干扰有助于高致病性的复制优势。靶向PA polymerase亚基的核酸内切酶结构域的现有Polymerase抑制剂（如baloxavir marboxil）提供了概念证明，表明流感Polymerase复合物是一个可行的抗病毒靶点。
困陷机制的特定结构特征是否可用于治疗浓度下的小分子抑制剂将需要进一步研究。但在致病性过渡中机制性确定的分子事件的确定提供了比以前可用的更具体的靶点，并可能在未来几年指导抗病毒发现项目。
本文基于《Science》(AAAS)的报道。阅读原文。
Originally published on science.org