癌症恶病质与代谢转变简介
癌症恶病质是一种消耗性综合征，特征为不自主体重下降、肌肉萎缩和代谢功能障碍，影响高达80%的晚期癌症患者，并导致预后不良和生活质量下降。尽管其普遍存在，驱动恶病质的潜在机制仍不完全清楚，限制了有效治疗。一项发表在《科学》杂志（2026年7月，第393卷，第6806期）的新研究揭示了饮食营养利用与感觉神经元活动在恶病质发展中的惊人联系。研究人员证明，感觉神经元中从葡萄糖氧化到脂肪酸氧化的代谢转换是肌肉萎缩的关键驱动因素，为干预提供了潜在新靶点。
感觉神经元在恶病质中的作用
感觉神经元通常与传递疼痛、触觉和温度等感觉信息相关。然而，这项研究揭示了一个意想不到的作用：它们直接促进癌症相关的恶病质。使用癌症小鼠模型，作者发现支配骨骼肌的感觉神经元在恶病质期间变得过度活跃。这种过度活跃不仅仅是疾病的结果，而是主动促进肌肉分解。当研究人员基因消融或沉默这些感觉神经元时，恶病质症状显著减轻，包括肌肉损失减少和生存率提高。这确立了感觉神经元作为恶病质关键介质的地位，独立于炎症或肿瘤衍生因子等其他已知途径。
饮食转换：从葡萄糖到脂肪酸
该研究的关键发现是，感觉神经元的过度活跃取决于其燃料来源的代谢转变。在正常条件下，感觉神经元主要代谢葡萄糖获取能量。然而，在癌症存在的情况下，这些神经元转而依赖脂肪酸氧化。这种饮食转换——从葡萄糖到脂肪酸——由全身代谢变化和肿瘤微环境的局部信号驱动。研究人员发现，控制脂肪酸进入线粒体进行氧化的酶——肉碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a）在恶病质期间的感觉神经元中上调。抑制CPT1a或在该神经元中基因删除该酶可阻止转换并阻断恶病质发展，即使在荷瘤小鼠中也是如此。
机制洞察：脂肪酸氧化如何驱动肌肉萎缩
一旦感觉神经元转换为脂肪酸氧化，它们会释放神经肽和其他信号分子，直接作用于肌肉细胞。该研究确定了神经肽降钙素基因相关肽（CGRP）作为关键效应分子。CGRP从肌肉中的感觉神经元末梢释放，与肌纤维上的受体结合，激活促进蛋白质降解和抑制蛋白质合成的信号级联，导致肌肉萎缩。重要的是，用拮抗剂或基因方法阻断CGRP信号可逆转小鼠模型中的恶病质。作者还证明，感觉神经元中的代谢转换位于CGRP释放的上游：当脂肪酸氧化被阻断时，CGRP水平下降，肌肉萎缩被阻止。
对癌症患者的意义
这些发现具有直接的转化潜力。目前恶病质的治疗主要是支持性的且效果不佳。识别感觉神经元中可药理学靶向的特定代谢途径为治疗开辟了新途径。抑制CPT1a或阻断CGRP信号的药物已在其他疾病的开发中。例如，CGRP拮抗剂用于偏头痛治疗，CPT1a抑制剂正在探索用于代谢疾病。将这些药物重新用于恶病质可能加速临床测试。此外，该研究表明饮食干预可能影响恶病质进展。由于向脂肪酸氧化的转换由营养可用性驱动，操纵饮食脂肪或葡萄糖水平可能调节感觉神经元代谢。然而，作者提醒，需要更多研究来理解饮食、肿瘤类型和恶病质之间的相互作用。
局限性与未来方向
尽管该研究在小鼠中提供了令人信服的证据，但仍存在几个问题。首先，尚不清楚相同机制是否在人类癌症患者中起作用。作者指出，人类的感觉神经元共享类似的代谢机制，但需要利用人体组织或临床试验进行验证性研究。其次，该研究集中于单一肿瘤模型；恶病质因癌症类型而异，感觉神经元途径是否普遍适用尚不清楚。第三，需要评估抑制感觉神经元中脂肪酸氧化的长期效应，因为这些神经元具有其他重要功能。尽管存在这些局限性，该研究代表了理解恶病质的范式转变，超越了以肿瘤为中心或炎症模型，将神经系统和代谢纳入其中。
结论
这项发表在《科学》杂志上的研究揭示，感觉神经元中从葡萄糖到脂肪酸氧化的饮食转换是癌症相关恶病质的关键驱动因素。通过识别连接代谢、神经元活动和肌肉萎缩的分子途径，该工作开辟了新的治疗可能性。靶向CPT1a或CGRP可能导致对目前缺乏有效治疗的疾病的有效疗法。随着全球癌症负担的增加，理解和对抗恶病质变得愈发紧迫。这项研究不仅推进了基础科学，也为改善癌症患者的生活带来了希望。
本文基于《科学》（AAAS）的报道。阅读原文。
Originally published on science.org
