不容忽视的安全信号
法国制药公司Ipsen在独立数据监管委员会在确认性临床试验中发现患者出现起源于造血组织的继发性癌症病例后，自愿从市场上停止供应其抗癌药Tazverik（tazemetostat）。这次停止供应对依赖该药物的上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者是一个重大挫折，也引发了关于带来Tazverik上市的加速审批途径的更广泛问题。
Tazverik首次在2020年1月被FDA批准，作为加速审批项目的一部分，用于治疗上皮样肉瘤，这是一种罕见的软组织癌症，治疗选择很少。该药物后来获得了额外的加速批准，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤。在加速审批途径下，药物可以根据替代终点（如肿瘤缩小）更快地进入患者，而制造商则进行确认性试验以验证实际临床效益。
监管委员会发现了什么
独立数据监管委员会在审查Tazverik滤泡性淋巴瘤适应症的确认性试验时，报告了接受该药物的患者中出现意外多例继发性血液恶性肿瘤——起源于血液和骨髓的新癌症。这些继发性癌症包括骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病，都是严重且通常危及生命的疾病。
Tazverik可能促进继发性血液恶性肿瘤的具体机制与其药理靶点有关。Tazverik是一种EZH2抑制剂——它阻断一种名为EZH2（zeste同源增强子2）的酶，该酶通过表观遗传学修饰参与基因调控。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，向组蛋白（DNA缠绕的蛋白质）添加甲基基团，有效地沉默某些基因。
在EZH2过度活跃或发生突变的癌症中，这种基因沉默可以抑制肿瘤抑制基因并促进癌症生长。通过阻断EZH2，Tazverik被设计用来重新激活这些沉默的基因并减缓癌症进展。然而，EZH2在正常血细胞发育中也发挥重要作用，其抑制可能会干扰造血干细胞的调控方式，导致继发性恶性肿瘤的易感性。
加速审批受到审视
Tazverik的停止供应加剧了关于FDA加速审批途径的日益增长的争议。该项目旨在加快对严重疾病的潜在救命治疗的获取，特别是在不存在充分替代品的情况下。作为更早市场进入的交换，制造商同意进行上市后确认性研究，以验证药物提供真正的临床效益。
批评人士辩称，在此途径下批准的一些药物在没有确认性证据的情况下留在市场上多年，且审批后期间的安全监测并不总是足够严格。近年来，FDA已采取措施加强加速审批项目，包括更积极地推动那些确认性试验失败的药物的撤出。
Tazverik的情况有所不同——确认性试验不仅未能显示益处，而且主动发现了新的安全问题。这一结果强调了确认性试验要求的重要性，并验证了监管框架设计的有效性，同时也突出了患者使用基于初步证据批准的药物所面临的风险。
对患者的影响
对于目前正在服用Tazverik的患者，停止供应造成了直接的治疗困难。上皮样肉瘤是一种极其罕见的癌症，批准的治疗选择很少，Tazverik是仅有的有针对性的治疗方法之一。患者和他们的肿瘤学家将需要评估替代性治疗策略，这可能包括常规化疗、临床试验注册或其他靶向药物的非标签使用。
滤泡性淋巴瘤患者群体拥有更多的治疗选择，包括其他几种已批准的靶向疗法和免疫疗法。然而，对Tazverik反应良好且维持疾病控制的患者将面临更换治疗的中断，无法保证替代方案同样有效。
对EZH2抑制剂的更广泛影响
该安全信号可能对Tazverik之外产生影响。其他EZH2抑制剂正在临床开发中，继发性血液恶性肿瘤的发现可能促使FDA对整个药物类别要求加强安全监测。竞争性EZH2抑制剂的制造商将需要评估继发性癌症风险是否特定于Tazverik，还是EZH2抑制机制固有的。
作为一个类别，表观遗传疗法面临关于长期安全性的问题，因为它们靶向的酶涉及远超出癌症范畴的基本生物学过程。破坏表观遗传调控可能对健康组织中的基因表达产生不可预测的下游影响，这些影响可能需要多年才能表现为临床后果。
Ipsen的反应
Ipsen已表示正在与FDA和国际监管机构合作管理停止供应过程，包括为医疗提供者和患者提供关于停用该药物的指导。该公司在2022年收购Epizyme时获得了Tazverik，并一直在投资扩展该药物的批准适应症。停止供应对Ipsen的肿瘤学组合既是财务损失，也是战略挫折，不过该公司在多个治疗领域保持着多样化的管道。
本文基于endpoints.news的报道。阅读原始文章。
