癌症治疗的新前沿
癌症疫苗在医学史上占据独特的位置：这是一个已被追求一个多世纪的治疗概念，但直到最近才获得了以临床有意义的方式使其发挥作用所需的生物学理解和技术工具。《自然医学》发表的一篇综合评论检查了该领域今天的立场，追踪了从早期挫折到现在在临床试验中以真正前景推进的复杂mRNA和新抗原靶向方法的道路。
评论的时机反映了该领域的真正加速。驱动COVID-19疫苗的mRNA技术平台以显著的速度被适应用于癌症应用，来自个性化癌症疫苗计划的早期临床数据足够令人鼓舞，吸引了数十亿美元的投资来自多年来对癌症疫接种商业可行性持怀疑态度的制药公司。2026年的景观与仅五年前的情况根本不同。
癌症疫苗的工作原理与感染病的传统疫苗不同。癌症疫苗不是在暴露前训练免疫系统识别病原体，而是旨在训练免疫系统识别和摧毁已经存在于体内的肿瘤细胞。这种治疗性疫接种方法需要精确识别肿瘤细胞上的分子靶点，这些靶点将其标记为外来的，并产生足够强的免疫反应来克服肿瘤创建的免疫抑制环境，以保护自己免受免疫清除。
个性化mRNA癌症疫苗
目前在临床开发中最科学上先进的癌症疫苗方法使用mRNA技术创建针对新抗原的个性化疫苗——这些是每个患者肿瘤特有的突变蛋白片段。因为这些靶点是由每个患者癌细胞中的特定突变创建的，所以它们不存在于正常组织中，使得它们成为免疫攻击的高度选择性靶点。
个性化疫苗开发流程涉及对患者的肿瘤进行测序以识别其特定突变，使用计算工具预测哪些突变肽将在肿瘤细胞表面显示并被免疫细胞识别，合成编码这些靶点的mRNA疫苗，以及管理疫苗以刺激免疫反应。从肿瘤测序到疫苗给药的整个管道现在在高级制造设施中需要数周，而仅仅几年前需要数月。
Moderna和Merck在这一领域的临床开发中以其mRNA-4157候选物领先，该候选物与检查点抑制剂pembrolizumab结合，在随机第2阶段试验中显示黑色素瘤复发率显著降低——这一结果令该领域兴奋，随后扩展到多种癌症类型。《自然医学》评论将这一结果放在更广泛领域的背景下，该领域现在正在评估肺癌、结直肠癌、膀胱癌和其他癌症中的个性化mRNA癌症疫苗。
共享抗原疫苗和组合方法
并非所有癌症疫苗计划都是个性化的。共享抗原疫苗针对许多患者肿瘤中过度表达的蛋白质——HER2、MAGE和肿瘤相关碳水化合物抗原等靶点足够常见，可以支持现成产品开发，具有可能更简单的制造和更低的成本。这些方法用可扩展生产和标准化临床开发的实际优势换取了个性化新抗原的一些特异性。
将癌症疫苗与检查点抑制剂、CAR-T疗法或其他免疫疗法方式配对的组合方法已成为一个主要调查领域。理由是疫苗启动肿瘤特异性免疫反应，而检查点抑制剂消除肿瘤用来抑制这些反应的制动器——可能产生任何一种方法单独无法实现的协同抗肿瘤活性。这些组合的临床数据在多种肿瘤类型中不断积累。
评论突出了疫苗递送系统的日益增加的复杂性，包括针对肿瘤抗原呈递进行优化的脂质纳米颗粒、增强免疫激活而不会过度毒性的新型佐剂制剂，以及产生个性化免疫反应的原位可编程方法，使用内源细胞机制而不是体外制造步骤。
挑战和开放问题
尽管取得了真正的进展，癌症疫苗领域仍然面临《自然医学》评论直接解决的重大挑战。肿瘤免疫逃避——癌细胞能够下调抗原表达、创建免疫抑制微环境并发展对免疫攻击的抗性的能力——仍然是一个根本障碍。产生强烈初始免疫反应的疫苗如果肿瘤进化以逃避其刺激的免疫反应，仍可能无法产生持久的肿瘤控制。
患者选择仍然不完全理解。某些肿瘤类型和某些患者似乎对癌症疫苗方法反应显著，而其他患者显示最小收益，免疫反应的生物预测因子尚未充分表征以自信地指导治疗决策。识别预测疫苗反应的生物标志物是整个领域的主要研究优先事项。
制造成本和复杂性，特别是对于个性化疫苗，仍然是广泛获取的障碍。对肿瘤进行测序、识别靶点、设计和合成个体化疫苗以及在临床上有意义的时间框架内给药的过程涉及大量基础设施，仍然很昂贵。通过流程创新和制造扩展降低这些成本对于个性化癌症疫苗达到其全部患者人群潜力是必要的。
前进的道路
《自然医学》评论以对该领域轨迹的节制乐观态度结束。现在有多项第3阶段试验正在进行中，针对第2阶段数据足够有说服力以证明投资合理的癌症疫苗候选物。这些更大规模试验的结果将在未来几年内出现，并将在很大程度上决定癌症疫苗从实验性到标准护理在肿瘤学实践中转变的速度。
mRNA平台技术、AI驱动的新抗原预测、快速肿瘤测序和肿瘤免疫学日益复杂的理解的汇聚为癌症疫接种以以前的研究人员无法实现的方式成功创造了实现条件。该领域最终是否会实现将免疫系统转变为广泛适用的癌症治疗的承诺还有待观察，但临床证据现在足够强大以认真对待这种可能性。
本文基于《自然医学》的报道。阅读原始文章。
Originally published on nature.com
