活化蛋白C提高血液干细胞移植潜力

血液干细胞构成血液和免疫系统的基础。它们主要存在于骨髓中，终生持续产生人体所需的血细胞和免疫细胞。它们自我更新的能力也使其成为骨髓移植以及旨在治疗血液疾病的基因疗法的核心。

但让这些细胞做好治疗准备可能会削弱它们。在基因治疗前，血液干细胞必须在实验室中接受处理，这一步可能降低其再生能力，并减少治疗按预期发挥作用的可能性。苏黎世大学再生医学研究所的研究人员现已发现一种信号传导方法，或许有助于在这一过程中保留细胞的一项关键特性。

该团队在EMBO Molecular Medicine发表的研究中，考察了活化蛋白C（aPC）对人类血液干细胞的影响。他们发现，短暂接触aPC有助于使细胞保持静息且受保护的状态，并在动物模型中提高其移植能力。

同一受体，不同结果

研究人员将aPC与凝血酶进行了比较，后者也是一种参与血液凝固的蛋白质。两种蛋白质都通过同一细胞受体发挥作用，即蛋白酶激活受体1，称为PAR1。然而，用这两种蛋白质激活该受体，并不会产生相同的生物学结果。

苏黎世大学研究人员表示，aPC有助于血液干细胞保持静息状态，这种状态与保护其长期干细胞特性有关。接受aPC处理的细胞分裂次数较少，也不太可能过早分化为专门的血细胞。

这一差异很重要，因为干细胞需要保留自我更新和重新建立血液系统的能力。过早分化可能削弱这种潜力。与aPC不同，凝血酶导致细胞分化程度更高，这种作用可能降低干细胞潜力。

这一发现说明了细胞信号传导的一个更广泛的规律：受体本身的身份并不能决定最终结果。通过同一受体发挥作用的不同分子，可能将细胞引向截然不同的状态。在这里，aPC-PAR1相互作用似乎支持一种受保护的状态，而不是推动细胞分化。

一小时处理即显示出效果

据报道，这项干预所需时间很短。研究人员发现，用aPC处理人类血液干细胞一小时，可提高其在小鼠中的移植能力。在该动物移植模型中，接受处理的细胞产生的人类血细胞多于未处理细胞。

这一结果令人鼓舞，因为实验室处理是许多先进细胞治疗流程中不可避免的一环。如果一种处理方式可以在短时间内完成，同时保留用于移植的细胞的功能特性，那么在进一步研究证实其效果后，它可能具有重要价值。

这项研究由苏黎世大学和加利福尼亚大学圣克鲁兹分校合作完成。研究聚焦于人类血液干细胞，但研究中所描述的移植结果来自动物模型。这限定了目前能够得出的结论：该工作支持一种有前景的机制和临床前结果，但尚未证明这是一种可用于患者的临床疗法。

对基因治疗的潜在意义

血液疾病基因疗法通常依赖于采集患者的血液干细胞，在体外对其进行改造，再通过移植将其送回患者体内。细胞在这一过程中恢复造血的能力，是治疗成功的基础。

因此，研究人员正在寻找方法，以减少细胞在实验室处理过程中可能出现的再生能力损失。苏黎世团队的发现表明，调控另一条信号通路可能是一种途径。通过促进静息状态，而不是频繁分裂或过早分化，aPC处理或许能帮助细胞保留与长期功能相关的特性。

这项工作尚未确定aPC应如何纳入临床生产流程，哪些患者或疾病最可能从中受益，也未确定所观察到的优势能否在不同治疗方案中持续存在。这些问题仍需进一步研究。在临床应用前，还需要评估安全性、剂量、时机、可重复性以及在人类研究中的表现。

为何这一结果值得关注

血液干细胞疗法依赖一种微妙的平衡。细胞必须被采集和处理，但也必须长期保持重建血液和免疫系统的能力。这项新研究指出，可以通过PAR1信号传导影响这种平衡。

其核心启示并不只是aPC会影响血液干细胞，而是使用同一受体的两种分子能够产生相反的功能结果：aPC支持静息且受保护的状态，而凝血酶促进更大程度的分化。这一对比为研究人员思考如何在实验室准备过程中保持干细胞状态提供了更具体的目标。

目前，这一结果仍是一项临床前进展，并未改变患者护理。不过，在小鼠模型中，一小时处理就能改善移植表现，为提高骨髓移植和基因治疗流程的可靠性提供了一个具体线索。

本文根据Medical Xpress的报道撰写。阅读原文。