மருந்து-எதிர்ப்பு கட்டிகளிடமிருந்து முக்கிய DNA பழுது சரிசெய்தல் முன்னிலை ஒன்றை அகற்ற புதிய வழியை ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டறிந்தனர்

பழுது சரிசெய்தல் அமைப்பையே நிலையற்றதாக மாற்றி எதிர்ப்பை குறிவைக்கும் புதிய ஆய்வு

புற்றுநோய் சிகிச்சையில் மிகக் கடினமான பிரச்சினைகளில் ஒன்று ஆரம்பத்தில் மருந்து எப்படி செயல்படுகிறது என்பதல்ல, அதன் பின்னர் என்ன நடக்கிறது என்பதே. தொடக்கத்தில் பாதிப்புக்குட்பட்ட கட்டிகள் பெரும்பாலும் தங்களை மாற்றி அமைத்து, ஒரு மருந்து பயன்பெறச் செய்ய வடிவமைக்கப்பட்ட உயிரியல் செயல்பாடுகளை மீண்டும் நிலைநிறுத்திக் கொள்கின்றன. Institute for Basic Science மற்றும் அதன் கூட்டாளர்களின் புதிய ஆய்வு இந்தப் பிரச்சினையை அணுக வேறுபட்ட வழியை முன்வைக்கிறது: புதிய mutations அல்லது புதிய target classes மூலம் எதிர்ப்பு கொண்ட கட்டிகளை முந்திக் கொள்ள முயல்வதற்குப் பதிலாக, அவை DNA damage-ஐ சரிசெய்ய அனுமதிக்கும் இயந்திரத்தையே உடைத்துவிடலாம்.

இந்த ஆய்வு UNI418 எனப்படும் சிறிய மூலக்கூறை மையமாகக் கொண்டுள்ளது. Nature Communications இல் விவரிக்கப்பட்ட பரிசோதனைகளில், RAD51 மற்றும் CHK1 உட்பட முக்கிய DNA repair proteins-ஐ UNI418 குறிப்பிடத்தக்க அளவில் குறைத்தது என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டறிந்தனர். அந்த proteins இல்லாமல், cancer cells DNA damage-ஐ திறம்பட கையாளும் திறனில் பெரும் பகுதியை இழந்தன.

புற்றுநோய் சிகிச்சையில் DNA repair ஏன் முக்கியம்

பல cancer treatments, நேரடியாகவோ மறைமுகமாகவோ, tumor cells தொடர்ந்து genomic stress-இல் இருப்பதைக் கொண்டே இயங்குகின்றன. சேதம் போதுமான அளவு சேர்ந்து விட்டால், செல்கள் இறக்கின்றன. ஆனால் tumors repair pathways-ஐ செயல்படுத்தி மீண்டும் நிலைநிறுத்துவதன் மூலம் உயிர்வாழ்கின்றன. அவற்றில் மிக முக்கியமான ஒன்று homologous recombination, உடைந்த DNA-ஐ சரிசெய்யப் பயன்படும் high-precision mechanism.

அதனால்தான் PARP inhibitors போன்ற therapies சில cancers-இல் பயனளித்துள்ளன: அவை DNA repair defects-ஐ பயன்படுத்திக் கொள்கின்றன. சிக்கல் என்னவென்றால், tumors அந்தப் பலவீனங்களைச் சுற்றி வளர்ச்சி அடைய முடியும். காலப்போக்கில், சில cancers repair capacity-ஐ மீண்டும் பெற்று, சிகிச்சைக்கு பதிலளிப்பதை நிறுத்திவிடுகின்றன.

புதிய ஆய்வு அந்த resilience-ஐ வேறு கோணத்தில் அணுகுகிறது. எந்த genes mutated ஆகியுள்ளன என்பதில் மட்டும் கவனம் செலுத்துவதற்குப் பதிலாக, protein level-இல் repair apparatus-ஐ நிலையற்றதாக மாற்ற முடியுமா என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் கேட்டனர்.

UNI418 எப்படி செயல்படுகிறது

replication-stress responses-ஐ கட்டுப்படுத்தும் modulators-ஐ கண்டறிய நோக்கமுடைய cell-based screening approach மூலம் குழு UNI418-ஐ அடையாளம் கண்டது. இது RAD51 மற்றும் CHK1-ஐ குறைப்பதை அவர்கள் கண்டதும், அந்த mechanism-ஐ மேலும் நெருக்கமாக ஆய்வு செய்தனர்.

ஆய்வின் படி, UNI418 Cul4A ubiquitin ligase complex-ஐ செயல்படுத்துகிறது; இது குறிப்பிட்ட cellular components-ஐ அழிவிற்காக குறியிடும் protein degradation system ஆகும். அந்த system-ஐ முக்கிய repair proteins-க்கு எதிராக இயக்குவதன் மூலம், இந்த மூலக்கூறு செல்களின் உள்ளேயே tumor-இன் repair capacity-ஐ திறம்பட சிதைக்கிறது.

இந்த வேறுபாடு முக்கியமானது. இந்த strategy genome-ஐ நிரந்தரமாக மறுஎழுதுவதில் சார்ந்திருக்கவில்லை. protein stability-ஐ மாற்றுவதன் மூலம் இது செயல்படுகிறது; இதனால் ஏற்கனவே உள்ள DNA-damage-based treatments-க்கு எதிர்ப்புத் தெரிவித்துவிட்ட cancer-களுக்கு புதிய therapeutic option உருவாகலாம்.

இந்த கண்டுபிடிப்பு ஏன் குறிப்பிடத்தக்கது

இந்த கண்டுபிடிப்பின் மைய ஈர்ப்பு நடைமுறையிலும் கருத்தரீதியிலும் உள்ளது. Cancer biology பெரும்பாலும் resistance-ஐ altered signaling அல்லது emerging mutations எனப் பார்க்கிறது. இந்த வேலை protein turnover-ஐ அதற்கு இணையான vulnerability-ஆக வெளிப்படுத்துகிறது. Tumors சரியான அளவிலான repair factors-ஐ பராமரிப்பதில் சார்ந்திருந்தால், அந்த factors-ஐ degradation-க்கு தள்ளுவது underlying genetic landscape மேலும் சிக்கலாகியிருந்தாலும் therapy sensitivity-ஐ மீண்டும் கொண்டு வரக்கூடும்.

அது combination strategies-க்கு வழிவகுக்கலாம். UNI418 போன்ற ஒரு molecule, PARP inhibitors அல்லது தொடர்புடைய therapies-க்கு மாற்றாக இருக்காது; ஆனால் அவை இனி பதிலளிக்காத tumors-ஐ மீண்டும் sensitive ஆகச் செய்யக்கூடும். Clinical terms-இல் அது மதிப்புடையது, ஏனெனில் ஆரம்பத்தில் நம்பிக்கை அளித்த treatment-ஐ அதன் தாக்கம் குறைவதற்கான முக்கிய காரணமே resistance.

ஆராய்ச்சியாளர்கள் தங்கள் முடிவுகளை genetic mutations-ஐ மீறி homologous recombination-ஐ கட்டுப்படுத்தும் வழியாக தெளிவாக வடிவமைத்துள்ளனர். இது DNA repair-based treatment logic-இன் கீழ் tractable என கருதப்படும் tumors-இன் வரம்பை விரிவாக்கலாம்.

இன்னும் என்ன நிரூபிக்கப்பட வேண்டும்

இந்த கண்டுபிடிப்புகள் நம்பிக்கையளிப்பவை, ஆனால் அவை இன்னும் ஆரம்ப நிலை. மூல உரை mechanism மற்றும் experimental breakthrough-ஐ விவரிக்கிறது; உடனடியாக பயன்படுத்தத் தயாரான therapy-யை அல்ல. வழக்கமான clinical use-க்கு மாற்றுவதற்கு முன் பல கேள்விகள் மீதமுள்ளன.

முதலில், healthy tissue-க்கு மாறாக cancer cells-இல் UNI418 எவ்வளவு selectivity-யுடன் செயல்படுகிறது என்பதை ஆராய்ச்சியாளர்கள் நிறுவ வேண்டும். DNA repair சாதாரண உயிரியல் செயல்பாட்டுக்கு அடிப்படை; எனவே repair proteins-ஐ நிலையற்றதாக மாற்றும் எந்த மருந்தும் அதன் therapeutic window நடைமுறைப்படுத்தத் தகுதியானதா என்பதை காட்ட வேண்டும். இரண்டாவது, durability முக்கியம். மற்ற அழுத்தங்களுக்கு ஏற்ப மாறுவது போலவே, tumors இறுதியில் protein degradation strategies-ஐச் சுற்றியும் வளர்ச்சியடையலாம்.

மூன்றாவது, translation இந்த approach பல tumor types மற்றும் treatment contexts-களில் எப்படி செயல்படுகிறது என்பதில் சார்ந்திருக்கும். RAD51, CHK1 அல்லது broader homologous recombination-இல் cancer-களின் சார்பு ஒரே மாதிரி இருக்காது.

இந்த ஆய்வு இப்போதும் ஏன் முக்கியம்

இந்தக் கவனிக்கைகளுக்குப் பிறகும், இந்த வேலை ஒரு பரிச்சயமான பிரச்சினையை நடைமுறைப்படுத்தக்கூடிய வகையில் மறுவடிவமைப்பதால் தனித்துப் பெரிதாகத் தெரிகிறது. மருந்து-எதிர்ப்பு பெரும்பாலும் evolutionary pressure-இன் தவிர்க்க முடியாத முடிவாக விவரிக்கப்படுகிறது. இந்த ஆய்வு அந்த resilience-இன் ஒரு பகுதியாவது தோற்றத்தைவிட அதிக நுட்பமான சமநிலையைச் சார்ந்திருக்கலாம் என்று முன்வைக்கிறது. repair-ஐ நிலைநிறுத்தும் proteins-ஐ கட்டுப்படுத்தப்பட்ட அழிவிற்கு தள்ள முடிந்தால், resistance மருத்துவர்கள் சில சமயங்களில் அஞ்சும் அளவுக்கு நிலைத்ததாக இருக்காது.

இதனால் UNI418 இன்னொரு candidate molecule-ஐ விட அதிகமாகிறது. இது ஒரு strategy-க்கான ஆதாரம்: எதிர்ப்பு கொண்ட tumors தங்களை மீட்டெடுக்கப் பயன்படுத்தும் systems-இன் stability-ஐ தாக்கி அவற்றை ஆயுதம் இழக்கச் செய்வது.

UNI418 தானே therapy ஆகுமா என்பது அடுத்த validation அடுக்குகளின் மீது தங்கியுள்ளது. ஆனால் underlying idea ஏற்கனவே அர்த்தமுள்ளது. அவை உயிர்வாழ நம்பியிருக்கும் repair scaffold-ஐ சிதைப்பதன் மூலம் சில drug-resistant cancers-ஐ மீண்டும் treatable-ஆக மாற்றும் ஒரு நம்பத்தகுந்த பாதையை அது வழங்குகிறது.

இந்தக் கட்டுரை Medical Xpress-இன் செய்திப்பதிவை அடிப்படையாகக் கொண்டது. மூலக் கட்டுரையைப் படிக்கவும்.