Pesquisadores identificam Sirt1 como alvo no câncer de próstata agressivo

Um novo estudo aponta um possível ponto de intervenção em uma das formas mais difíceis do câncer de próstata

Pesquisadores do Columbia University Irving Medical Center afirmam ter identificado um gene que impulsiona o desenvolvimento do câncer de próstata neuroendócrino, ou NEPC, uma forma agressiva da doença que pode surgir depois que o tratamento padrão deixa de funcionar. O estudo, publicado no Journal of Experimental Medicine, mostrou que a inibição genética ou farmacológica da Sirtuin 1, ou Sirt1, impediu o crescimento de tumores de NEPC em camundongos.

A descoberta é relevante porque o NEPC continua sendo um dos estados mais difíceis de tratar do câncer de próstata. O tratamento padrão para o câncer de próstata normalmente depende da terapia de privação de andrógenos, que suprime os sinais hormonais de que muitos tumores precisam para crescer. Mas, com o tempo, alguns cânceres retornam em uma forma mais agressiva e insensível ao tratamento. Entender como essa transição acontece tem sido um grande problema em aberto na área.

O que os pesquisadores encontraram

A equipe liderada por Columbia usou uma triagem genética em camundongos para procurar mutações que apareciam repetidamente em tumores independentes de câncer de próstata. Entre 75 genes candidatos ligados ao desenvolvimento de NEPC, Sirt1 surgiu como o mais promissor. Em seguida, os pesquisadores examinaram seu papel em uma linhagem celular humana de câncer de próstata e descobriram que induzir o estado de NEPC aumentava a expressão de genes previstos para serem ativados por Sirt1.

Isso não faz da Sirt1 um simples interruptor de liga e desliga da doença, mas sugere que o gene ocupa uma posição importante no programa molecular que ajuda os tumores de próstata a mudar para essa linhagem mais perigosa. A principal implicação do estudo é que a Sirt1 pode estar ajudando a conduzir a plasticidade que permite aos tumores escapar de terapias que antes funcionavam.

Esse conceito de plasticidade de linhagem é crucial. Ele se refere à capacidade das células cancerosas de mudar de identidade ou comportamento de maneiras que lhes permitam sobreviver ao tratamento. No câncer de próstata, essa mudança pode produzir uma variante que já não responde às estratégias direcionadas aos andrógenos que definem o cuidado atual. Se a Sirt1 ajuda a governar essa transformação, ela se torna um alvo valioso para o desenvolvimento de fármacos.

Por que a Sirt1 se destaca

Sirt1 codifica uma enzima envolvida em uma ampla gama de funções celulares, incluindo expressão gênica e metabolismo. Esse papel amplo faz parte do que a torna cientificamente interessante. A progressão do câncer muitas vezes depende de sistemas que não apenas controlam uma via, mas coordenam vários programas de sobrevivência ao mesmo tempo. Um regulador como a Sirt1 pode, portanto, oferecer influência sobre um processo de doença mais amplo, em vez de um único efeito a jusante.

Os dados em camundongos dão ao estudo sua vantagem prática mais forte. Os pesquisadores relatam que tanto o silenciamento genético quanto a inibição farmacológica da Sirt1 impediram o crescimento de tumores de NEPC em camundongos. Isso é importante porque leva o trabalho além da associação e o coloca no terreno da intervenção. Sugere que a Sirt1 não está apenas presente em tumores agressivos; ela pode ser funcionalmente necessária para que eles se desenvolvam ou persistam.

Mesmo assim, o caminho de um estudo em camundongos até uma terapia em humanos é longo. Muitos alvos promissores em oncologia fracassam ao tentar se transformar em medicamentos clinicamente úteis. Isso é especialmente verdadeiro quando um alvo está envolvido em funções biológicas amplas, o que pode levantar questões sobre efeitos colaterais, janelas de dosagem e seleção de pacientes. O estudo não resolve essas questões, mas fornece uma justificativa mais clara para persegui-las.

O que isso pode significar para os pacientes

A importância atual do trabalho está menos em uma mudança imediata no tratamento do que em um mapa mais preciso da doença. O NEPC é temido porque muitas vezes surge depois que a lógica aparente do tratamento já entrou em colapso. Um tumor que antes dependia de um programa biológico se adapta para outro. Identificar uma molécula ligada a essa mudança cria a oportunidade de intervir mais cedo, atrasar a transição ou talvez tratar o câncer transformado de forma mais eficaz quando ele aparece.

Essa é a promessa mais ampla por trás da conclusão do estudo de que ele estabelece bases para futuros estudos clínicos. Se a inibição da Sirt1 puder ser refinada em uma estratégia terapêutica, o alvo poderá se tornar parte de uma nova abordagem para prevenir ou manejar o NEPC. Também pode ajudar os pesquisadores a desenvolver ferramentas diagnósticas melhores para identificar quais tumores têm maior risco de fazer essa transição.

Por enquanto, o estudo acrescenta peso a uma visão crescente do câncer como uma doença de adaptação tanto quanto de crescimento descontrolado. Tumores sobrevivem mudando. Terapias têm sucesso quando conseguem limitar essa capacidade. Neste caso, a Sirt1 pode se mostrar um dos mecanismos que o câncer de próstata usa para se reinventar sob pressão do tratamento.

Isso ainda não a torna uma resposta clínica. Mas a torna uma das pistas novas mais concretas no esforço para deter uma das formas mais agressivas do câncer de próstata antes que ela ganhe terreno.

Este artigo é baseado na cobertura do Medical Xpress. Leia o artigo original.