जीवशास्त्राचा सर्वात अचूक आण्विक कात्री

DICER हा जीवशास्त्राचा सर्वात महत्त्वपूर्ण आण्विक यंत्र आहे—एक एन्झाइम जो अगोदर microRNA ला परिपक्व miRNA मध्ये साधारणपणे अचूकतेने प्रक्रिया करतो, अचूक स्थानावर कापून परिपक्व miRNA निर्माण करतो जे जवळजवळ प्रत्येक जैविक प्रक्रियेत जीन अभिव्यक्ती नियंत्रित करतात। दशकांसाठी, संशोधकांना माहित होते की DICER काय करतो पण तो एकल-न्यूक्लिओटाइड अचूकता कसे साधते हे तंतोतंत माहित नव्हते। हाँगकाँग विज्ञान आणि तंत्रज्ञान विद्यापीठाचा एक नवीन अभ्यास क्रायो-इलेक्ट्रॉन मायक्रोस्कोपी वापरून ती यंत्रणा अभूतपूर्व संरचनात्मक तपशीलांमध्ये सोडवून काढला आहे।

MicroRNA अचूकता इतकी महत्त्वाची का आहे

MicroRNA हे लहान RNA रेणू आहेत—सामान्यतः 21 ते 23 न्यूक्लिओटाइड लांब—जे संदेशवाहक RNA शी बंधन करतात आणि त्यांचे प्रथिन भाषांतर दाबतात। हा पोस्ट-ट्रान्सक्रिप्शनल नियंत्रण जवळजवळ प्रत्येक पेशीय प्रक्रिया स्पर्श करतो: विकास, प्रतिरक्षा कार्य, पेशी विभाजन, apoptosis, आणि तणाव प्रतिक्रिया। गंभीरपणे, परिपक्व microRNA ची कार्यक्षमता त्याच्या अचूक क्रमाने आणि लांबीवर अवलंबून असते। अचूक स्थानापासून एक न्यूक्लिओटाइड दूर कापल्यास अलग seed क्रमाचा microRNA तयार होतो—7-8 न्यूक्लिओटाइड प्रदेश जो निर्धारित करतो की miRNA कोणते messenger RNA ला लक्ष्य करतात। अचूक नसलेली कट केवळ थोडीशी कमी कार्यक्षम miRNA तयार करत नाही; ती पूर्णपणे भिन्न किंवा विरोधाभासी लक्ष्यांसह एक तयार करू शकते। DICER ची एकल-न्यूक्लिओटाइड अचूकता म्हणून एक कार्यात्मक आवश्यकता आहे, जैव रसायन जिज्ञासा नाही।

क्रायो-EM संरचनात्मक शोध

HKUST संघ DICER ला pre-microRNA सबस्ट्रेट प्रक्रिया करताना अणु-शिखरीय रेजोल्यूशनवर कैद केले। यामुळे त्यांना बाहेरून पाहता येते की एन्झाइमचे डोमेन RNA सबस्ट्रेट कसे ठेवतात आणि उत्प्रेरक अवशेष कापण्याच्या स्थळाच्या सापेक्षतेने कसे मांडले जातात। मुख्य शोध दोन-चरण यंत्रणा आहे: pre-miRNA च्या loop क्षेत्राचे प्रारंभिक डॉकिंग landing pad डोमेनमध्ये, त्यानंतर DICER च्या PAZ डोमेनने अचूक अंतर मोजणे।

PAZ डोमेन एक आण्विक शासक सारखे कार्य करते, pre-miRNA च्या 3-prime टोकास उत्प्रेरक केंद्रापासून निश्चित अंतरावर ठेवते। ही शासक यंत्रणा शारीरिकरित्या मर्यादित करते की कापणी कुठे होऊ शकते, एकल-न्यूक्लिओटाइड अचूकता साध्य करते न की विशिष्ट न्यूक्लिओटाइड क्रम ओळखून तर अंतर RNA मध्ये संरचनात्मक landmark पासून मोजून। या दृष्टिकोनाची मोहकता अशी आहे की ते विशिष्ट क्रमापेक्षा वेगळे प्रकारे कार्य करते—DICER मानव जीनोम मध्ये शत प्रकारच्या pre-miRNA सबस्ट्रेट प्रक्रिया करू शकते सातत्यपूर्ण अचूकतेने कारण ते रसायन शास्त्र नव्हे तर भूमिती मोजतो।

संरचनात्मक लचकपणा सबस्ट्रेट विविधता समजावतो

संरचना असे देखील प्रकट करतात की DICER वेगवेगळ्या loop आकार आणि आकार असलेले pre-miRNA सबस्ट्रेट कसे प्रक्रिया करू शकतो। एन्झाइमचा एक लचकदार प्रदेश loop संरचनामधील विविधता सहन करण्यासाठी समायोजन करतो, तर संरक्षित संपर्क loop-adjacent प्रदेशांसह अचूक कटिंगसाठी आवश्यक भौमितिक मर्यादा राखतात। हा संरचनात्मक अनुकूलता DICER जीवशास्त्रातील एक गोंधळलेल्या वैशिष्ट्याचे स्पष्टीकरण देते—संरचनात्मकदृष्ट्या विविध सबस्ट्रेट एकसमान कटिंग अचूकतेने प्रक्रिया करण्याची क्षमता।

RNA चिकित्सांसाठी परिणाम

चिकित्सा परिणाम महत्त्वपूर्ण आहेत। RNA हस्तक्षेप चिकित्सा—औषधे जो miRNA मार्ग वापरून रोग-कारण जीन शांत करण्यासाठी—त्यांची क्रियाकलाप DICER प्रक्रियेवर अवलंबून आहेत। DICER अचूकता कसे साधते हे तंतोतंत समजणे थेरापीटिक RNA सबस्ट्रेट डिজाइन करू शकते जे अधिक कार्यक्षमतेने आणि अधिक विशिष्टतेने प्रक्रिया केले जातात, औषध वर्गाचे चिकित्सीय विंडो सुधारते।

तेथे एक हानि-कार्य कोण देखील आहे। DICER उत्परिवर्तन किंवा कमी DICER क्रियाकलाप अनेक कर्करोग आणि विकासात्मक विकारांमध्ये अंतर्भूत आहेत। आता उपलब्ध संरचनात्मक तपशील लहान रेणू डिजाइन करण्यास मार्गदर्शन करू शकते जो कोशिका मध्ये DICER कार्य पुनर्स्थापित करतात जेथे ते समझौता केले आहे—एक चिकित्सीय रणनीति प्रस्तावित केली गेली परंतु या लक्ष्यावर तर्कसंगत औषध डिजाइन करण्यासाठी संरचनात्मक नींव नव्हती। सबस्ट्रेटच्या अणु-रेजोल्यूशन संरचना असलेल्या DICER सह, तर्कसंगत औषध डिजाइन या लक्ष्यावर सुसज्य होऊ शकते।

RNA प्रक्रियाचे व्यापक तत्त्व

DICER RNase III कुटुंबातील एन्झाइमचा संबंधित आहे जो जीवनातील जवळजवळ सर्व प्रकारांमध्ये दुहेरी-stranded RNA प्रक्रिया करतो। या अभ्यासातून प्रकट संरचनात्मक तत्त्व—संरचनात्मक landmark पासून अंतर वापरून सटीकता साध्य करून क्रम ओळख करण्याऐवजी—RNA प्रक्रिया, राइबोसोम जीवनक्रिया, आणि antiviral प्रतिरक्षा मध्ये अंतर्भूत अन्य RNase III कुटुंब सदस्यांना लागू होऊ शकतो। संश्लेषण जीवशास्त्र वर कार्य करणार्‍या संशोधकांसाठी, DICER ची यंत्रणा समजणे बदलित सबस्ट्रेट अभियांत्रिकी सुविधा देते altered processing नमुने, संशोधन आणि चिकित्सीय अनुप्रयोगांसाठी नियंत्रित जीन अभिव्यक्ती प्रणाली नवीन वर्ग सक्षम करते।

हा लेख Phys.org च्या रिपोर्टिंगवर आधारित आहे। मूल लेख वाचा।