रिमिशन अँटीबॉडीज तीव्र मायेलॉइड ल्युकेमियाविरुद्धच्या नवीन CAR T धोरणाकडे इशारा करतात

रक्ताच्या कर्करोगातील कठीण लक्ष्य आता अधिक स्पष्ट होत आहे

तीव्र मायेलॉइड ल्युकेमिया CAR T पेशी थेरपीने हाताळण्यासाठी आजवरच्या सर्वात कठीण रक्ताच्या कर्करोगांपैकी एक राहिला आहे. मूलभूत समस्या सोपी पण गंभीर आहे: ल्युकेमिया पेशींना ओळखण्यासाठी आणि नष्ट करण्यासाठी वापरता येतील अशी अनेक पृष्ठभागावरील प्रथिने निरोगी रक्त-निर्मिती करणाऱ्या पेशींवरही आढळतात. कर्करोग साफ करणारी पण शरीराची सामान्य रक्त पुन्हा निर्माण करण्याची क्षमता नष्ट करणारी थेरपी अस्वीकार्य तडजोड निर्माण करू शकते.

आता Memorial Sloan Kettering Cancer Center मधील संशोधकांचे म्हणणे आहे की त्यांनी या अडथळ्यावर मात करण्याचा एक संभाव्य मार्ग शोधला आहे. त्यांच्या कामात U5 snRNP200 नावाच्या प्रथिनाला लक्ष्य करणाऱ्या CAR T पेशींच्या दृष्टिकोनाचे वर्णन आहे; हे प्रथिन सामान्यतः पेशीच्या केंद्रकात असते, पण तीव्र मायेलॉइड ल्युकेमिया असलेल्या सुमारे अर्ध्या रुग्णांमध्ये ल्युकेमिया पेशींच्या पृष्ठभागावर अनपेक्षितपणे दिसते. हे प्रथिन निरोगी पेशींवर त्या प्रमाणात व्यापकपणे आढळत नाही, त्यामुळे हे निष्कर्ष अधिक निवडक लक्ष्यीकरणाकडे एक संभाव्य मार्ग उघडतात.

हा अभ्यास Cancer Discovery मध्ये प्रकाशित झाला असून प्राणी मॉडेलमध्ये केला गेला. संशोधकांच्या मते, ही कल्पना एका अपारंपरिक स्रोतातून आली: अस्थिमज्जा प्रत्यारोपणानंतर दीर्घकालीन रिमिशनमध्ये गेलेल्या AML रुग्णांमध्ये आढळलेल्या अँटीबॉडीज.

रिमिशनच्या संकेताला उपचाराच्या संकल्पनेत रूपांतरित करणे

जे रुग्ण आधीच टिकाऊ क्लिनिकल परिणाम दाखवून गेले होते, त्यांच्या प्रतिकारशक्तीच्या प्रतिसादांचा अभ्यास करून टीमने आपला दृष्टिकोन घडवला. अस्थिमज्जा प्रत्यारोपणानंतर काही रुग्णांमध्ये ल्युकेमियाशी संबंधित सामग्री ओळखणाऱ्या अँटीबॉडीज तयार झाल्या. त्या रिमिशन-संलग्न अँटीबॉडीजना मार्गदर्शक म्हणून वापरून, रोगप्रतिकारक प्रणाली कर्करोग पेशींवर काय पाहत असेल हे शोधण्यात आले.

त्या शोधातून U5 snRNP200 समोर आले. सामान्य जीवशास्त्रात हे प्रथिन एका पारंपरिक सेल-पृष्ठभागीय खुणेसारखे कार्य करेल अशी अपेक्षा नसते. त्यामुळे ल्युकेमिया पेशींवर त्याचे दिसणे दोन कारणांसाठी महत्त्वाचे आहे. पहिले, ते संशोधकांना असा मार्कर देते जो कर्करोग पेशी निरोगी रक्त-निर्मिती करणाऱ्या पेशींपासून वेगळ्या ओळखू शकतो. दुसरे, वैज्ञानिकांना ते का होते हे अद्याप पूर्णपणे समजलेले नसले तरी, ल्युकेमिया अंतर्गत यंत्रणा अशा प्रकारे उघड करू शकतो की जी उपचारांमध्ये वापरता येईल, असा संकेत मिळतो.

यानंतर Memorial Sloan Kettering गटाने नैसर्गिकरीत्या होणाऱ्या अँटीबॉडी ओळखीची नक्कल करणाऱ्या CAR T पेशी तयार केल्या. म्हणजेच, आधीपासून चांगल्या प्रकारे ज्ञात असलेल्या पारंपरिक कर्करोग लक्ष्यापासून सुरुवात करण्याऐवजी, त्यांनी यशस्वी रुग्ण प्रतिकारशक्ती प्रतिसाद प्रत्यक्षात काय करत होते हे उलटपद्धतीने समजून घेतले.

AML मध्ये निवडकतेचा प्रश्न इतका महत्त्वाचा का आहे

CAR T उपचारांनी काही रक्ताच्या कर्करोगांत काळजीचे स्वरूप बदलले आहे, पण AML ने त्याच प्रगतीला विरोध केला आहे. हा रोग अस्थिमज्जेत विकसित होतो आणि सामान्य रक्तनिर्मिती बिघडवतो. त्यामुळे off-target परिणाम ही दुय्यम बाब नाही. तीच मुख्य बाब आहे.

जर एखादे लक्ष्य निरोगी progenitor पेशींशी सामायिक असेल, तर थेरपी मज्जेची नवीन रक्त तयार करण्याची क्षमता पुसून टाकू शकते. प्रत्यक्षात, त्यामुळे रुग्ण संसर्ग, रक्तस्राव, अॅनिमिया आणि दीर्घकालीन तीव्र वैद्यकीय मदतीवर अवलंबून राहण्याच्या धोक्यात येऊ शकतात. वर्षानुवर्षे या ओव्हरलॅपमुळे सुरक्षित अभियांत्रिकीसाठीची जागा मर्यादित राहिली आहे.

नवे काम AML उपचार स्वतःहून सोडवत नाही, पण त्यानेच या क्षेत्राचा वेग कमी करणारा अडथळा थेट हाताळला आहे. जवळजवळ फक्त ल्युकेमिया पेशींवर आढळणारे लक्ष्य जोखीम-समीकरण बदलू शकते. म्हणूनच पेशीच्या पृष्ठभागावर जैविकदृष्ट्या विसंगत वाटणारे प्रथिन इतके महत्त्वाचे ठरले आहे.

कर्करोग पेशींना अधिक पृष्ठभागीय प्रथिन तयार करण्यास प्रवृत्त करून ही रणनीती अधिक प्रभावी करण्याचा मार्गही संशोधकांनी नोंदवला. याचा अर्थ अंतिम उपचार संकल्पनेत केवळ पेशी उपचारच नाही, तर घातक पेशींवरील लक्ष्याची दृश्यमानता वाढवण्याचा उपायही असू शकतो.

एका ल्युकेमिया उपप्रकारापलीकडे संभाव्य विस्तार

हे निष्कर्ष तीव्र मायेलॉइड ल्युकेमियापलीकडेही जाऊ शकतात. स्रोत अहवालानुसार, तयार केलेल्या पेशींनी B-cell acute lymphoblastic leukemia आणि मोठ्या जनुकीय पुनर्रचनांमधून उद्भवू शकणाऱ्या बालपणीच्या ल्युकेमियांना समाविष्ट करून अनेक इतर ल्युकेमिया प्रकारांवरही व्यापक क्रिया दाखवली. याचा अर्थ एकच उत्पादन अनेक रोगांना कव्हर करण्यास तयार आहे असे नाही, पण ही जीवशास्त्र एकापेक्षा अधिक परिस्थितींमध्ये संबंधित असू शकते, असा संकेत मिळतो.

ही व्याप्ती महत्त्वाची आहे कारण एका रोगातून आलेली कर्करोग लक्ष्ये अनेकदा इतरत्र लागू होत नाहीत. येथे, प्रारंभीचा संकेत उलट दिशेने निर्देश करतो. जर हे लक्ष्य खरोखरच ल्युकेमिया पेशींमध्ये व्यापक कमकुवतपणा दर्शवत असेल, तर हा प्लॅटफॉर्म सामान्य niche थेरपीपेक्षा अधिक लवचिक ठरू शकतो.

अजूनही मूलभूत प्रश्न आहेत. U5 snRNP200 पेशीच्या पृष्ठभागावर का पोहोचते, हे अद्याप माहीत नाही, असे संशोधकांनी सांगितले. ही हरवलेली यंत्रणा सुरक्षा आणि दीर्घकालीन टिकाऊपणासाठी महत्त्वाची आहे. पृष्ठभागीय अभिव्यक्ती काळानुसार किंवा उपचार दडपणाखाली बदलली, तर त्यावर आधारित थेरपीला escape routes मिळू शकतात. अभिव्यक्ती नियंत्रित पद्धतीने वाढवता आली, तर ही रणनीती अधिक विश्वासार्ह होऊ शकते.

आशादायक, पण अजून सुरुवातीच्या टप्प्यात

हा अभ्यास अजूनही प्री-क्लिनिकल टप्प्यात आहे. प्राणी-मॉडेलमधील यशामुळे उपचार मानवांमध्येही तसाच वागेल, याची हमी मिळत नाही, विशेषतः AML सारख्या विविधस्वरूपी रोगांमध्ये. उत्पादन, डोस, विषारीपणा, अभियांत्रिकी केलेल्या पेशींची टिकावू क्षमता, आणि पुनरुत्पत्तीचे नमुने या सगळ्या गोष्टी अजूनही खुले प्रश्न आहेत.

तरीही हे काम वेगळे ठरते कारण ते कर्करोग लक्ष्य कुठून येऊ शकतात, याचा दृष्टिकोन बदलते. पारंपरिक ट्यूमर प्रोफाइलिंगवरच अवलंबून राहण्याऐवजी, संशोधकांनी आधीच अनपेक्षितपणे चांगले काम केलेल्या रुग्णांकडून धडा घेतला. हा तर्कातील उल्लेखनीय बदल आहे: रिमिशन रुग्णांच्या प्रतिकारशक्तीमध्ये पारंपरिक शोधपद्धतींनी दुर्लक्षित केलेल्या लक्ष्यांचा नकाशा असू शकतो.

AML साठी, सुरक्षित CAR T लक्ष्याचा शोध वारंवार त्याच जैविक भिंतीवर आदळत असताना, अगदी विश्वासार्ह उघडणीही महत्त्वाची आहे. हे नवीन निष्कर्ष अजून क्लिनिकल ब्रेकथ्रू नाहीत, पण ते पुढे जाण्यासारखी दिशा दाखवतात. जर हे लक्ष्य मानवी चाचण्यांमध्ये टिकाऊ आणि निवडक सिद्ध झाले, तर बराच काळ अडलेले उपचारक्षेत्र अखेर हालचाल करू शकते.

हा लेख Medical Xpress च्या वार्तांकनावर आधारित आहे. मूळ लेख वाचा.