उच्च-धोका AML मध्ये CRISPR-संपादित बोन मॅरो ट्रान्सप्लांट रणनीतीने सुरुवातीची आशा दाखवली

जीन-संपादित ट्रान्सप्लांट पद्धतीने प्रारंभिक क्लिनिकल टप्पा गाठला

Nature Medicine मध्ये प्रकाशित झालेल्या पहिल्या मानव-स्तरीय अभ्यासात उच्च-धोका acute myeloid leukemia आणि myelodysplastic syndrome असलेल्या रुग्णांसाठी तयार केलेल्या CRISPR-Cas9-संपादित allogeneic hematopoietic cell transplant चे प्रारंभिक क्लिनिकल निकाल नोंदवले आहेत. या उपचार धोरणात donor cells मधून CD33 target काढून टाकण्यात आला आहे, ज्यामुळे चिकित्सकांना सामान्य donor-derived myeloid cells ना त्याच पातळीच्या धोक्यात न टाकता transplantation नंतर CD33-directed औषध gemtuzumab ozogamicin वापरता येते.

या पद्धतीमागील तर्क सोपा असला तरी तांत्रिकदृष्ट्या महत्त्वाकांक्षी आहे. उच्च-धोका AML किंवा MDS असलेल्या रुग्णांना allogeneic hematopoietic cell transplantation नंतरही relapse होऊ शकतो. post-transplant maintenance मधील एक आव्हान म्हणजे residual leukemia दाबण्यासाठी किंवा नष्ट करण्यासाठी असलेल्या थेरपीज निरोगी donor cells ना देखील इजा करू शकतात. या trial मधील investigational product tremtelectogene empogeditemcel, किंवा trem-cel, infusion पूर्वी donor graft मधून CD33 काढून टाकून या समस्येचा एक भाग सोडवण्याचा प्रयत्न करतो.

phase 1/2a trial मध्ये काय आढळले

multicenter, open-label phase 1/2a study मध्ये relapse चा उच्च धोका असलेले AML किंवा MDS असलेले प्रौढ रुग्ण सहभागी झाले. myeloablative conditioning नंतर रुग्णांना trem-cel देण्यात आले. त्यानंतर काही सहभागी 28-day cycles मध्ये 0.5 mg/m2 ते 2.0 mg/m2 अशा मात्रांमध्ये maintenance gemtuzumab ozogamicin घेत होते.

प्राथमिक सुरक्षा endpoint day 28 पर्यंत neutrophil engraftment हा होता. प्रकाशित अहवालानुसार trem-cel घेतलेल्या सर्व 30 रुग्णांनी तो endpoint गाठला. neutrophil engraftment चा median कालावधी 10 days होता, 95% confidence interval 9 ते 10 days. हे महत्त्वाचे आहे, कारण delayed किंवा failed engraftment हा कोणत्याही transplant रणनीतीतील, विशेषतः genome-edited donor cells असलेल्या, मुख्य धोक्यांपैकी एक आहे.

19 रुग्णांना transplant नंतर gemtuzumab ozogamicin maintenance देण्यात आले, ज्यात phase 1 dose-escalation भागातील 15 आणि phase 2 dose expansion मधील 4 रुग्णांचा समावेश होता. अभ्यासात नमूद केले आहे की recommended phase 2 dose 2 mg/m2 पर्यंत gemtuzumab ozogamicin सुरक्षितपणे सहन करण्यात आले. लेखात हेही म्हटले आहे की trial लवकर थांबवण्यात आला आणि पूर्ण phase 1 भागासह हा अंतिम अहवाल आहे.

या disease setting मध्ये CD33 का महत्त्वाचा आहे

CD33 हा AML सह myeloid malignancies मधील एक मान्यताप्राप्त therapeutic target आहे, पण तो normal myeloid cells वरही व्यक्त होतो. ही overlap transplant नंतर CD33-targeted maintenance कठीण करते: leukemia cells दर्शवणारा antigen त्याच वेळी चिकित्सक ज्याला पुनर्संचयित करू इच्छितात त्या donor-derived blood-forming system वरही दिसू शकतो. transplant पूर्वी donor hematopoietic cells मधून CD33 काढून टाकून संशोधकांनी असा graft तयार करण्याचा प्रयत्न केला जो कार्यक्षम राहील, पण नंतरच्या CD33-directed उपचारांना कमी असुरक्षित असेल.

ही संकल्पना मोठ्या अभ्यासांमध्येही टिकली, तर transplant oncology साठी व्यापक मॉडेल सुचू शकते: आधी donor graft edit करा, मग transplant नंतर targeted drugs अधिक आक्रमकपणे वापरा. दुसऱ्या शब्दांत, cell therapy चे उद्दिष्ट केवळ रोगग्रस्त marrow बदलणे नाही. त्यानंतर कोणती maintenance treatment शक्य होईल, तेही पुन्हा घडवणे आहे.

काय उत्साहवर्धक आहे आणि काय अद्याप अनिश्चित आहे

या अहवालातील सर्वात उत्साहवर्धक भाग म्हणजे edited graft ने एक मूलभूत पण आवश्यक clinical hurdle पार केल्याचे दिसते. 30 treated patients मध्ये day-28 neutrophil engraftment सार्वत्रिकपणे झाल्याचे दर्शवते की edited product डॉक्टर अपेक्षित असलेल्या कालावधीत myeloid recovery पुन्हा सुरू करू शकतो. recommended phase 2 dose पर्यंत maintenance gemtuzumab ozogamicin सहन झाल्याने donor cells ना on-target toxicity पासून वाचवण्याच्या जैविक भूमिकेला अधिक पाठबळ मिळते.

त्याच वेळी, हा अजूनही मर्यादित patient count असलेला सुरुवातीचा टप्प्यातील अभ्यास आहे. article summary मध्ये graft-versus-host disease, graft failure, transplant-related mortality, CD33-negative myeloid cells चे प्रमाण, आणि survival यांसारख्या अतिरिक्त secondary endpoints चा उल्लेख आहे, पण दिलेला source text त्या परिणामांचे केवळ अपूर्ण चित्र देतो. त्यामुळे सर्वात सुरक्षित निष्कर्ष असा नाही की या रणनीतीने relapse risk सुटला आहे, तर तिने feasibility आणि सुरुवातीची safety signals दाखवली आहेत, हे आहे.

transplantation मध्ये gene editing साठी एक लक्षवेधी पाऊल

blood disorders मध्ये gene editing अनेकदा autologous cell therapies च्या चौकटीत मांडले गेले आहे, जिथे रुग्णाच्या स्वतःच्या cells बदलून परत दिल्या जातात. हा trial मात्र आक्रमक रोग असलेल्या transplant recipients साठी intended allogeneic product वर केंद्रित आहे. त्यामुळे तो AML पेक्षाही अधिक लक्षवेधी ठरतो. CRISPR-based editing चा उपयोग केवळ inherited defects दुरुस्त करण्यासाठीच नव्हे, तर donor grafts ला अधिक resilient therapeutic platforms म्हणून engineer करण्यासाठीही होऊ शकतो, असा हा संकेत आहे.

सध्या हा अभ्यास practice-changing result पेक्षा proof-of-concept milestone सारखा वाटतो. पण high-risk AML आणि MDS मध्ये, जिथे transplant नंतर relapse ही क्षेत्रातील सर्वात कठीण समस्यांपैकी एक आहे, तिथे targeted maintenance therapy सहन करू शकेल असा मुद्दाम तयार केलेला transplant product ही गंभीर कल्पना आहे. या आठवड्यात प्रकाशित झालेल्या प्रारंभिक क्लिनिकल नोंदी सूचित करतात की ही कल्पना सिद्धांतातून प्रत्यक्ष, जरी अजून प्राथमिक, patient experience मध्ये गेली आहे.

हा लेख Nature Medicine च्या अहवालावर आधारित आहे. मूळ लेख वाचा.