विरुद्ध वाटणारी लठ्ठपणाविरोधी औषधे दोन्ही का काम करतात, हे मेंदूतील सर्किट्स समजावून सांगू शकतात

लठ्ठपणावरील औषधांच्या परिणामांमागे वेगळे मेंदूतील मार्ग असल्याचे कॅम्ब्रिज अभ्यासातून सूचित

कॅम्ब्रिज विद्यापीठातील संशोधकांचे म्हणणे आहे की, वरवर परस्परविरोधी वाटणाऱ्या दोन प्रकारच्या लठ्ठपणाविरोधी औषधांमुळे दोन्ही वजन कमी का होते, हे त्यांनी ओळखले आहे. Nature Metabolism मध्ये प्रकाशित उंदरांवरील अभ्यासात, GIPR म्हणून ओळखला जाणारा तोच रिसेप्टर मेंदूमधील कुठे कार्य करतो यावर अवलंबून वेगवेगळ्या मेंदूतील सर्किट्सद्वारे शरीराच्या वजनावर परिणाम करू शकतो, असे पथकाला आढळले. ब्रेनस्टेममध्ये हा रिसेप्टर उत्तेजित केल्याने भूक कमी झाली, तर हायपोथॅलॅमसमध्ये तो रोखल्यावरही तसाच परिणाम दिसून आला.

पहिल्या पिढीतील GLP-1 औषधांपलीकडे विस्तार करत असलेल्या औषधनिर्मात्यांसाठी हे कोडे अधिकाधिक महत्त्वाचे होत आहे. वजन कमी करण्यासाठी चर्चेत असलेली अनेक औषधे केवळ ग्लुकागॉन-लाइक पेप्टाइड 1 रिसेप्टर, म्हणजे GLP-1R, यावरच नव्हे, तर ग्लुकोज-डिपेंडंट इन्सुलिनोट्रॉपिक पॉलीपेप्टाइड रिसेप्टर, म्हणजे GIPR, यावरही कार्य करतात. गोंधळाचा भाग असा की काही औषधे GIPR ला उत्तेजित करतात, तर काही ते रोखतात, आणि तरीही दोन्ही धोरणांचा संबंध वजन घटण्याशी जोडला गेला आहे. कॅम्ब्रिज अभ्यास सूचित करतो की हा विरोधाभास प्रत्यक्षापेक्षा जास्त दिसणारा असू शकतो: एकाच आण्विक लक्ष्यामुळे वेगवेगळ्या तंत्रिका मार्गांमधून समान परिणाम मिळू शकतात.

हा प्रश्न का महत्त्वाचा आहे

दिलेल्या स्रोत-पाठ्यानुसार, लठ्ठपणा जगभरात एक अब्जाहून अधिक लोकांना प्रभावित करतो आणि टाइप 2 मधुमेह, हृदयरोग आणि कर्करोगाचा धोका वाढवतो. आहार आणि व्यायाम उपचाराचा केंद्रबिंदू राहतात, तरीही टिकाऊ वजन कमी करणे अवघड असते. त्यामुळे चयापचय नियमनात सहभागी रिसेप्टर्सवर कार्य करून भूक कमी करणारी आणि रक्तातील साखर नियंत्रण सुधारणा करणारी नव्या पिढीची औषधे विकसित करण्यावर वेगाने रस वाढला आहे.

या क्षेत्रातील काही सर्वाधिक परिचित औषधे, ज्यात Wegovy आणि Ozempic यांचा समावेश आहे, GLP-1R उत्तेजित करून कार्य करतात. Mounjaro आणि Zepbound यांसारखी इतर औषधे GIPR चाही सहभाग घेतात आणि तेही त्याला उत्तेजित करून. त्याच वेळी, स्रोत-पाठ्यात उल्लेख केलेले MariTide यांसारखे इतर प्रायोगिक किंवा उदयोन्मुख दृष्टिकोन GIPR ला रोखतात. बाहेरून पाहता, हे विरोधाभासी वाटते. जर एखादा रिसेप्टर सुरू केल्याने वजन कमी होण्यास मदत होत असेल, तर तो बंद केल्यानेही कशी मदत होईल?

कॅम्ब्रिज संघाने जनुकीय अभियांत्रिकी केलेल्या उंदरांचा वापर करून या प्रश्नाचे उत्तर शोधण्याचा प्रयत्न केला. त्यांचा उद्देश केवळ दोन्ही रणनीती कार्य करू शकतात हे दाखवणे नव्हते, तर मेंदूचे कोणते भाग या परिणामासाठी जबाबदार आहेत हे ओळखणे हा होता. हा फरक महत्त्वाचा आहे, कारण लठ्ठपणाविरोधी औषधांमध्ये भूक दाबणे, मळमळ यांसारखे दुष्परिणाम आणि कालांतराने वजन कमी होण्याची टिकाऊपणा यांमधील तडजोडी मर्यादा ठरतात. कोणते सर्किट्स कोणते परिणाम देतात हे समजल्यास, फायदे टिकवून ठेवताना त्रुटी कमी करणारे संयोजन तयार करण्यास संशोधकांना मदत होऊ शकते.

दोन मेंदू क्षेत्रे, दोन यंत्रणा

तंत्रिका मार्ग वेगळे करण्यासाठी संशोधकांनी मेंदूच्या वेगवेगळ्या भागांमधून निवडकपणे GIPR काढून टाकला. एका गटातील उंदरांमध्ये ब्रेनस्टेममध्ये हा रिसेप्टर नव्हता, जो भूक आणि मळमळ यांच्याशी संबंधित भाग आहे. दुसऱ्या गटात हायपोथॅलॅमसमधून तो काढला गेला, जो भूक आणि शरीराच्या वजनाचा प्रमुख नियंत्रणकेंद्र आहे. तिसरा गट नियंत्रण म्हणून सामान्य उंदरांचा होता.

अभ्यासाचा मध्यवर्ती निष्कर्ष असा की GIPR मेंदूमध्ये एकच, एकसारखा स्विच म्हणून वागत नाही. त्याऐवजी त्याचे कार्य स्थानावर अवलंबून असते. ब्रेनस्टेममध्ये GIPR उत्तेजित केल्याने भूक कमी झाली. पण हायपोथॅलॅमसमध्ये GIPR रोखल्यासही वजन कमी होण्याचा समान परिणाम दिसू शकतो. याचा अर्थ वेगवेगळे औषधवर्ग वेगवेगळ्या शारीरिक मार्गांमधून एकाच व्यापक परिणामाकडे जाऊ शकतात.

हे वेगाने पुढे जाणाऱ्या आणि कधी कधी स्वतःशीच संवाद साधणाऱ्या क्षेत्रासाठी उपयुक्त स्पष्टता आहे. प्रश्न कधीही केवळ GIPR सक्रियीकरण किंवा अवरोधन हाच एकमेव खरा यंत्रणा आहे का, इतकाच नव्हता. नवीन पुरावे सूचित करतात की भिन्न तंत्रिका संदर्भांमध्ये दोन्ही वैध ठरू शकतात. दुसऱ्या शब्दांत, विरोधाभास औषधांमध्येच असतो असे नाही. तो या गृहितकात असू शकतो की रिसेप्टर जिथेही असतो तिथे त्याचे एकच काम असते.

संयोजन उपचारांसाठी परिणाम

स्रोत-पाठ्यात असेही म्हटले आहे की काही GLP-1-आधारित औषधांसोबत एकत्र केल्यास या GIPR-केंद्रित पद्धती वजन कमी होण्यास अधिक चालना देऊ शकतात, असे कॅम्ब्रिज संशोधकांना आढळले. भविष्यातील उपचार-रचनेसाठी हे विशेषतः महत्त्वाचे ठरू शकते. सध्याच्या लठ्ठपणाविरोधी औषधांच्या लाटेने आधीच दाखवून दिले आहे की हार्मोनल मार्ग एकत्र केल्याने कार्यक्षमता वाढू शकते, पण त्याचबरोबर जास्त वजन घटविणे आणि सहनशीलता यांच्यात समतोल साधण्याचे आव्हानही अधोरेखित केले आहे.

वेगवेगळे मेंदूतील सर्किट्स वेगवेगळ्या परिणामांसाठी जबाबदार असतील, तर संयोजन पद्धती अधिक अचूकपणे जुळवून घेता येतील. तत्त्वतः, एक उपचार एका मार्गातून भूक दमनाला लक्ष्य करू शकतो, तर दुसऱ्या मार्गाशी संबंधित दुष्परिणाम कमी ठेवू शकतो. स्रोत-पाठ्यात प्रत्येक संयोजनासाठी संपूर्ण परिणाम डेटा किंवा ठोस परिमाणात्मक तुलना दिलेली नाही, त्यामुळे सुरक्षित निष्कर्ष हा दिशात्मक आहे: काही GIPR रणनीती GLP-1-आधारित उपचारांसोबत जोडल्यास वजन कमी होण्यास मदत करू शकतात, या कल्पनेला हा अभ्यास पाठिंबा देतो.

तरीही हा लक्षणीय परिणाम आहे. लठ्ठपणा औषध विकासात, एखादे रंजक लक्ष्य आणि उपयुक्त औषध यातील फरक बहुतेकदा या गोष्टीवर ठरतो की जीवशास्त्र सध्याच्या मानकांपेक्षा चांगले काम करणाऱ्या संयोजनांमध्ये रूपांतरित होऊ शकते का. कॅम्ब्रिज अभ्यास अशी यंत्रणात्मक चौकट देतो जी वेगवेगळ्या GIPR रणनीतींचा पाठपुरावा करणाऱ्या कंपन्यांना त्यांचा दृष्टिकोन तर्कसंगत का वाटतो, हे समजावून सांगण्यास मदत करू शकते.

अभ्यास काय दाखवतो आणि काय दाखवत नाही

निष्कर्ष आशादायी असले तरी एक महत्त्वाची मर्यादा आहे: हे काम उंदरांवर केले गेले. मेंदूतील सर्किट्स समजून घेण्यासाठी उंदरांचे अभ्यास अनेकदा अपरिहार्य असतात, कारण ते निवडक जनुकीय हेरफेर करू देतात, जे मानवांमध्ये शक्य नसते; पण निकाल आपोआपच क्लिनिकल परिणामांमध्ये रूपांतरित होत नाहीत. दिलेल्या स्रोत-पाठ्यानुसार, हा अभ्यास दीर्घकाळ चालत आलेले कोडे स्पष्ट करण्यास मदत करतो आणि लठ्ठपणाविरोधी औषधांची कार्यक्षमता वाढवू शकतो, असे म्हणणे योग्य ठरेल. मात्र, ही यंत्रणा रुग्णांमध्ये आधीच सिद्ध झाली आहे, किंवा यामुळे कोणतीही विशिष्ट नवी उपचारपद्धती यशस्वी ठरेल, असे म्हणण्यास आधार नाही.

तरीही, या कामाचे मूल्य स्पष्ट आहे. वजन कमी करणारी औषधे आता एकाच मार्गावर काम करणाऱ्या घटकांपासून अधिक व्यापक संयोजन आणि बहु-रिसेप्टर उपचारांकडे विकसित होत आहेत. हा बदल घडत असताना, औषध विकासकांना केवळ अनुभवजन्य यश नाही, तर काही पद्धती का काम करतात आणि त्यांना अधिक कसे सुधारता येईल, याचे स्पष्ट स्पष्टीकरण हवे आहे. मेंदूच्या एका भागात GIPR उत्तेजन आणि दुसऱ्या भागात GIPR अवरोधन या दोन्हीमुळे वजन वाढ दाबली जाऊ शकते, असे दाखवून कॅम्ब्रिज संघाने नेमकी अशी चौकट दिली आहे.

हा अभ्यास न्यूरोसायन्स आणि चयापचय संशोधनातील आणखी एक व्यापक धडा अधोरेखित करतो. जैविक लक्ष्य क्वचितच एकाच, सार्वत्रिक परिणाम असलेल्या साध्या स्विचेससारखे असतात. त्यांचा प्रभाव पेशींचा प्रकार, सर्किटचे स्थान, वेळ आणि इतर मार्गांशी असलेली परस्परक्रिया यावर अवलंबून असू शकतो. लठ्ठपणा उपचारांमध्ये, जिथे दीर्घकालीन यश कार्यक्षमता आणि सहनशीलता या दोन्हींवर अवलंबून असते, ती गुंतागुंत दुर्लक्ष करण्यासारखी अडचण नाही. ती अनेकदा चांगली औषधे तयार करण्याची गुरुकिल्ली असते.

सध्या मुख्य निष्कर्ष सोपा आहे. बाहेरून विरुद्ध वाटणाऱ्या लठ्ठपणाविरोधी औषध धोरणे प्रत्यक्षात विरुद्ध नसू शकतात. कॅम्ब्रिज अभ्यासानुसार, ती मेंदूतील वेगवेगळ्या सर्किट्सवर कार्य करत असावीत, जी प्रत्येकी त्यांच्या स्वतःच्या पद्धतीने भूक आणि शरीराचे वजन प्रभावित करतात. ही अंतर्दृष्टी पुढील पिढीच्या उपचारांमधील व्यावसायिक स्पर्धा निकाली काढत नाही, पण एकापेक्षा अधिक GIPR रणनीती तर्कसंगतपणे का कार्य करू शकतात, हे समजून घेण्यासाठी क्षेत्राला अधिक मजबूत वैज्ञानिक आधार देते.

• संशोधकांनी आढळले की ब्रेनस्टेममध्ये GIPR उत्तेजित केल्याने भूक दाबली जाते, तर हायपोथॅलॅमसमध्ये ते रोखल्यासही वजन कमी होण्यास मदत होऊ शकते.
• हा उंदरांवरील अभ्यास Nature Metabolism मध्ये प्रकाशित झाला असून, मेंदू-प्रदेश परिणाम वेगळे करण्यासाठी जनुकीय अभियांत्रिकी केलेल्या प्राण्यांचा वापर करण्यात आला.
• या निष्कर्षांमुळे GIPR agonists आणि GIPR blockers दोन्हीला लठ्ठपणावरील उपचार म्हणून का पुढे नेले जात आहे, हे स्पष्ट होऊ शकते.
• हे कार्य असेही सूचित करते की काही GIPR-आधारित पद्धती GLP-1-आधारित औषधांसोबत एकत्र केल्यास वजन कमी होणे वाढू शकते.

हा लेख Medical Xpress च्या वार्तांकनावर आधारित आहे. मूळ लेख वाचा.