はじめに
2026年7月発行のScience（第393巻、第6806号）に掲載された画期的な研究で、研究者らはTranscriptFormerを発表しました。これは、15億年にわたる進化を網羅する包括的な細胞アトラスを構築できる生成人工知能モデルです。この革新的なアプローチは、深層学習を活用して多様な種にわたる細胞状態をマッピングし、細胞タイプと遺伝子制御ネットワークの進化的起源に関する前例のない洞察を提供します。
TranscriptFormerとは？
TranscriptFormerは、幅広い生物種にわたる遺伝子発現プロファイルを予測・再構築するように設計された生成AIモデルです。単一細胞トランスクリプトミクスの大規模データセットで学習することにより、モデルは進化の時間を通じて保存または分岐した遺伝子制御の基礎パターンを学習します。その結果、既知の細胞タイプをカタログ化するだけでなく、祖先および中間の細胞状態を予測する動的な細胞アトラスが得られます。
モデルのアーキテクチャは、GPTのような大規模言語モデルで使用されるものと同様のトランスフォーマーネットワークに基づいていますが、生物学的配列データに適応されています。遺伝子発現データを言語として処理し、各遺伝子の発現レベルは文の中の単語に類似し、細胞のコンテキストが文法を提供します。これにより、TranscriptFormerは実験的に観察されたことのない細胞に対して妥当な発現プロファイルを生成し、進化的理解のギャップを効果的に埋めることができます。
主な発見
この研究は、TranscriptFormerが動物、植物、菌類、原生生物を含む、最大15億年の進化で隔てられた生物種の細胞タイプを正確に再構築できることを示しています。モデルは、普遍的に保存されているコア遺伝子制御プログラムと、複雑な組織や器官を生み出した系統特異的な革新を特定します。
最も顕著な発見の1つは、最後の真核生物共通祖先（LECA）に存在したと考えられる共通祖先細胞タイプの予測です。この仮説上の細胞タイプは、現代の幹細胞と免疫細胞に見られる特徴の組み合わせを示し、初期の真核生物が原始的な形態の細胞分化を持っていたことを示唆しています。
さらに、TranscriptFormerは、特定の遺伝子制御ネットワークが進化を通じてどのように転用されたかを明らかにします。例えば、動物の神経発達に関与する遺伝子は、植物のストレス応答を制御する遺伝子と類似性を示し、一見無関係な生物学的プロセス間の深い進化的関連性を示しています。
方法論
研究者らは、真核生物の生命の樹の主要な枝を代表する100種以上の生物種から、単一細胞RNAシーケンシングデータの大規模データセットを収集しました。このデータは、TranscriptFormerモデルを自己教師あり方式で学習させるために使用され、モデルは周囲のコンテキストに基づいてマスクされた遺伝子発現値を予測することを学習しました。
モデルの予測を検証するために、チームはトレーニングセットに含まれていない生物種から実験的に決定された細胞アトラスと比較しました。TranscriptFormerは既知の細胞タイプの再構築において高い精度を達成し、その後標的実験で確認された新規の細胞状態も特定しました。
モデルの生成能力は、単細胞から多細胞生命への移行などの進化的シナリオをシミュレートすることによってさらにテストされました。TranscriptFormerは、単細胞祖先と複雑な多細胞生物の間のギャップを埋める中間細胞タイプを首尾よく予測し、進化的移行を研究するための計算フレームワークを提供しました。
生物学と医学への影響
TranscriptFormerは、基礎生物学と応用医学の両方に広範な影響を及ぼします。進化全体にわたる細胞の多様性の包括的なビューを提供することにより、モデルは細胞機能に重要な保存された遺伝子と経路を特定するのに役立ちます。この知識は、癌や変性疾患などの細胞機能障害を伴う疾患に対する新しい治療法の開発に情報を提供することができます。
さらに、TranscriptFormerの生成的な性質により、研究者は遺伝子撹乱や環境変化に細胞がどのように応答するかなどの「what-if」シナリオを探索できます。これにより、オフターゲット効果を予測したり、新規の薬物標的を特定したりすることで、創薬を加速する可能性があります。
この研究はまた、進化発生生物学（エボデボ）に新たな道を開き、科学者が細胞タイプの起源や主要な進化的革新を推進した遺伝的変化に関する仮説を検証することを可能にします。
限界と今後の方向性
TranscriptFormerは大きな進歩を表していますが、著者らはいくつかの限界を認めています。モデルの予測はトレーニングデータの質に依存し、種の代表性や実験条件の偏りが精度に影響を与える可能性があります。さらに、モデルは細胞同一性に重要な役割を果たすエピジェネティック修飾や転写後調節を考慮していません。
今後の研究は、クロマチンアクセシビリティやタンパク質レベルを含むマルチオミクスデータを統合し、細胞状態のより全体論的なビューを作成することに焦点を当てます。研究者らはまた、特に生命の樹の未研究の枝からの種を含むようにアトラスを拡大する計画です。
結論
TranscriptFormerは、生成AIが驚くべき忠実度で細胞の進化史を再構築できる計算生物学の新時代を象徴しています。15億年の進化を網羅することにより、この細胞アトラスは細胞の多様性と遺伝子制御の原理を理解するための統一的なフレームワークを提供します。モデルが進化し続けるにつれて、生命の細胞基盤に関する私たちの理解を変革することが期待されます。
この記事はScience（AAAS）の報道に基づいています。原文を読む。
Originally published on science.org
