スタチン関連の筋損傷とカルシウム漏出を結びつける研究
University of British ColumbiaとUniversity of Wisconsin–Madisonの科学者は、スタチンが時に筋肉痛や筋力低下を引き起こし、まれに重度の筋損傷をもたらす理由を説明する可能性のある分子メカニズムを特定した。Nature Communicationsで報告された研究結果は、スタチン分子と筋細胞内のカルシウムの移動を制御するタンパク質チャネルの相互作用を示している。
スタチンは広く使われているコレステロール低下薬で、心筋梗塞や脳卒中のリスク低下に役立つ。心血管系への利益は大きいが、一部の患者では筋肉に関係する副作用が起こる。今回の研究は、心血管疾患の予防におけるスタチンの役割を否定するものではない。むしろ、筋組織で望ましくない作用が生じる仕組みについて仮説を示し、こうした副作用の少ない薬の開発に役立つ可能性がある。
研究の中心となったのは、筋細胞からのカルシウム放出を調節するタンパク質、リアノジン受容体1、すなわちRyR1だ。通常、筋収縮にカルシウムが必要になると、チャネルは制御された形で開く。研究者は、スタチンがこのチャネルに結合して開いた状態を保ち、通常は厳密に調節されている領域へカルシウムが継続的に漏れ出す可能性を見つけた。
筋肉でのカルシウム制御が重要な理由
カルシウムは筋肉の機能に不可欠だ。筋細胞はタイミングを厳密に調整したカルシウム放出によって収縮を始め、その後カルシウムのバランスを回復させる。チャネルが開いたままになると、このバランスが崩れる可能性がある。研究者によれば、継続的な漏出は筋組織を損傷し得る状態を作り、筋肉の不快感からより深刻な合併症までの症状を説明できる。
研究では、タンパク質構造を非常に詳細に調べられるクライオ電子顕微鏡法が使われた。スタチン分子がRyR1とどのように相互作用するかを可視化することで、薬が筋細胞に影響を及ぼす直接的な分子経路を特定できた。
筆頭著者で、UBCの生化学・分子生物学部門に所属する博士研究員のSteven Molinaroloは、スタチンがチャネルに結合する様子を確認できたと述べた。今回の研究は、その物理的相互作用を機能的な結果――制御されたゲートとして動作するのではなく、カルシウムチャネルが開いたままになること――に結びつけている。
既知の臨床上の問題を説明する仕組み
スタチンに関連する筋症状は以前から知られている。それでもスタチンは、コレステロールを下げ、心血管イベントを予防するための最も重要な手段の一つであり続けている。症状には痛みや筋力低下が含まれることがある。少数の患者では重度の筋崩壊が起こり、腎不全につながる可能性もある。
今回説明されたメカニズムは、こうした作用が起きる理由や予防法を調べるための具体的な標的を研究者に与える。また、問題を分子レベルで捉え直すものでもある。筋症状を一般的で定義の曖昧な反応として扱うのではなく、個々の化合物がカルシウム制御に関わる重要なタンパク質とどのように相互作用するかを調べられる。
原資料は、この発見がより安全なコレステロール治療薬への道を開く可能性があると説明している。ただし、その可能性は将来のものだ。構造とメカニズムに関する発見は重要な基盤だが、新薬や改良型スタチンに結びつけるには、さらなる研究、薬剤設計、臨床試験が必要になる。
この結果が薬剤設計に意味すること
薬は本来の目的に高い効果を示していても、体内の別の場所との相互作用を通じて副作用を生じることがある。今回の研究は、スタチン関連の筋損傷では、スタチンがRyR1に結合することが重要なオフターゲット相互作用である可能性を示している。コレステロール低下作用を保ちながら、この相互作用を減らす、あるいは避けることができれば、筋毒性のリスクが低い治療法を設計できる可能性がある。
また、異なるスタチン分子をより正確に比較する上でも役立つ可能性がある。原資料では、3種類のスタチン分子を調べ、カルシウムチャネルとの関係を構造的に画像化したと説明されている。今後の研究ではこの方法を基に、特定の化学的特徴がチャネルに異なる影響を与えるか、またその差が筋肉への作用と対応するかを評価できる。
これは、患者が全員同じように薬へ反応するわけではないため、特に重要だ。分子メカニズムは、感受性に個人差がある理由を研究する出発点になり得る。ただし、提供された報告は、どの患者が症状を起こしやすいかを特定しておらず、臨床治療の変更も推奨していない。
患者はこの研究だけを根拠に治療を変更すべきではない
この研究は副作用の説明に役立つが、医師の指導なしに処方されたスタチンを中止する理由にはならない。スタチンは心筋梗塞や脳卒中の予防に役立つため、薬に関する判断では、既知の心血管系の利益と個人の症状・リスクを比較検討する必要がある。筋肉痛や筋力低下がある患者は医療従事者に相談し、原因の可能性を評価してもらい、適切な次の対応を決めるべきだ。
研究者にとっての進展は、これまでこのレベルの詳細では解明されていなかった特定の相互作用を可視化できたことにある。クライオ電子顕微鏡法により、結合現象をほぼ原子単位で観察し、構造上の観察結果を筋細胞のカルシウム調節異常と結びつけられた。
薬剤開発にとっての意義は、望ましい作用と望ましくない作用を分離できる可能性にある。目的は、何百万人もの心血管疾患を予防してきた薬剤クラスを放棄することではなく、一部の患者で筋組織を傷つける可能性のある分子経路を理解し、最小化することだ。
次の研究段階に向けた、より明確な標的
この研究は、スタチン関連の筋損傷について検証可能なメカニズムを示した。RyR1への結合により、通常はカルシウムの流れを調節するチャネルが強制的に開き、持続的なカルシウム漏出につながる可能性がある。次の科学的課題は、この知見を使ってより安全な治療法を開発・評価しながら、スタチンを重要なものにしているコレステロール低下の利益を維持することだ。
そのためには、さらなる実験室研究と、最終的には臨床的な証拠が必要になる。しかし、長く知られてきた副作用の背後にある特定のタンパク質相互作用を特定したことで、研究者は問題を観察からメカニズムへと進め、将来の薬剤設計により明確な出発点を与えた。
この記事はScience Dailyの報道に基づいている。原文を読む。
Originally published on sciencedaily.com
