痛みのピークと谷がなぜ時計に従うのか

慢性疼痛を抱えている人なら誰でも、それが一日を通じてほぼ一定に保たれることはまれであることを知っています。朝早く痛みが強まる患者もいれば、午後遅くに症状がピークに達する患者もいます。数十年間、この現象は活動レベルまたは薬物投与のタイミングに起因すると考えられていましたが、Science誌に掲載された最新の研究では、脳自体が痛み調節に特に関連した生物学的時計を保有していることが明らかになりました。

研究チームは、メカニズムを視床下部の専門的な神経細胞に追跡しました。視床下部は脳の奥深くにある小さな領域で、睡眠、飢餓、体温を含む多くの身体のリズミカルな機能を調整しています。光遺伝学と単一細胞RNAシーケンシングを使用することで、チームはこれらの神経細胞の特異的なクラスターが基本的な概日時計遺伝子を発現し、疼痛感知システム全体の感受性を変調する予測可能な日次サイクルで発火することを実証しました。

視床下部振動子の詳細

この研究は、視交叉上核およびその隣接領域にあるGABAergic神経細胞の群集を特定しました。それらは侵害受容——神経系が痛みを検出し信号を送る生理学的プロセス——の主振動子として機能しています。これらの神経細胞は、脊髄背角(痛み信号が中枢神経系に最初に入る場所)と中脳領域である導水管周囲灰白質の両方に投射を送ります。導水管周囲灰白質は痛み知覚をゲートする部位として長く知られています。

選択的に時計遺伝子Bmal1をこれらの神経細胞のみで中断することで、研究者はマウスの正常な日次痛み感受性リズムを廃止し、睡眠覚醒サイクルや運動活動などの他の概日リズムの行動には影響を与えませんでした。動物は24時間全体にわたって機械的および熱刺激に対して均等に過敏反応を示すようになり、視床下部の完全な時計機能が通常、特定の時間中の感受性の低下の保護的な谷を提供することを示唆しています。

逆に、チームが同じ神経細胞の時計遺伝子発現を人工的に促進した場合、マウスは痛み不感症の延長期間を示しました。これは、時計の自然なリズムに合わせた定時鎮痛介入の開発に対して明らかな含みを持つ発見です。

慢性疼痛状態との関連性

臨床的関連性は実質的です。rheumatoid arthritis、fibromyalgia、migraine、neuropathic painを含む症状はすべて、症状の重症度における予測可能な日中の変動を特徴としています。今まで、これらの変動の生物学的な根拠はほとんど理解されていませんでした。この研究は機序的な説明を提供します: 視床下部痛みの時計は感受性の基準トーンを設定し、時計が中断された場合——交代勤務、時差、睡眠不足、または疾患によって——保護的な谷は消えてしまいます。

チームはさらに、慢性的なストレスが、持続的な痛み状態の発展の一般的な前兆であり、視床下部の痛み振動子の振幅を徐々に侵食することを示しました。ストレス暴露マウスモデルでは、痛みの感受性の概日リズムは数週間にわたって平坦化し、中枢感作症候群を有する多くの患者が彼らの状態が進行するにつれて報告するリズミックな症状の変動の喪失を反映しています。

時間療法の可能性

時間療法(Chronotherapy)——生物学的リズムに合わせて薬物投与をタイミングするという実践——はすでに腫瘍学および心血管医学で使用されていますが、疼痛管理ではほとんど探られていません。新しい発見は、視床下部の時計が痛み信号に対して自然に機能している時間枠で投与される場合、非オピオイド鎮痛薬がはるかに効果的である可能性があることを示唆しており、潜在的には同じ症状緩和を達成するためにより低い投与量を可能にします。

研究者はまた、視交叉上核を同期させる主要なzeitgeberである光への曝露が、原則的に振動子の痛み抑制位相をシフトまたは強化するために使用される可能性があることに注意しました。これは、朝の明るい光療法などの非薬物的介入の可能性を提起します。これは、概日リズム位相の乱れが慢性疼痛に寄与する患者のための補助療法です。

次のステップには、機能的な神経画像および概日リズムバイオマーカーを使用して、これらの発見をヒト被験者に転換することが含まれています。論文の発表後、個人の時間型に基づいた既存の鎮痛薬の時間投与を検討する臨床試験は、すでに中国とヨーロッパの複数の機関で設計されています。

この記事はScience (AAAS)の報道に基づいています。元の記事を読む.