सेंट जूड के वैज्ञानिकों ने टी-सेल थकान को बढ़ावा देने वाले ZMYND8 जीन की पहचान की

प्रतिरक्षा कोशिकाएं क्यों हार मान लेती हैं

इम्यूनोथेरेपी, जो रोग से लड़ने के लिए रोगी की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करती है, कैंसर से पीड़ित कुछ वयस्कों और बच्चों के जीवनकाल को बढ़ाने में सफल रही है। हालांकि, यह रणनीति कई बाल चिकित्सा ठोस ट्यूमर के खिलाफ संघर्ष करती रही है। एक बड़ी बाधा यह है कि मारक कार्य करने वाली टी कोशिकाएं थकान नामक प्रक्रिया में अपनी प्रभावशीलता खो सकती हैं — एक ऐसी स्थिति जिसमें प्रतिरक्षा कोशिकाएं अभी भी मौजूद रहती हैं लेकिन खराब तरीके से कार्य करती हैं।

CD8+ टी कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली की वह शाखा हैं जो वायरस से संक्रमित या कैंसरग्रस्त हो चुकी कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए जिम्मेदार हैं। जब ये कोशिकाएं लंबे समय तक रोग-संबंधी संकेतों का सामना करती हैं — बढ़ते ठोस ट्यूमर या पुराने वायरल संक्रमण का निरंतर एंटीजन दबाव — तो वे अति-उत्तेजित हो जाती हैं। यह निरंतर अति-उत्तेजना उन्हें इंटरल्यूकिन-2 (IL-2) के प्रति कम उत्तरदायी बना देती है, जो टी-सेल को उत्तेजित करने वाला एक प्रमुख संकेत है। सीमित कार्यक्षमता के साथ थकी हुई अवस्था में फंसी ये कोशिकाएं अब ट्यूमर या संक्रमण को बढ़ने से रोक नहीं पातीं।

सेंट जूड चिल्ड्रन्स रिसर्च हॉस्पिटल के वैज्ञानिकों ने पुरानी अति-उत्तेजना और थकान के बीच आणविक संबंध खोजने का प्रयास किया, इस उम्मीद में कि इसकी पहचान टी-सेल कार्य के पतन को रोकने का रास्ता दिखाएगी। उनकी खोज एक ही जीन पर केंद्रित हुई: ZMYND8। निष्कर्ष Nature में प्रकाशित हुए।

ZMYND8 नामक एक आणविक ब्रेक

सामान्य परिस्थितियों में, ZMYND8 द्वारा कूटबद्ध प्रोटीन विशेष जीनों की गतिविधि पर ब्रेक का काम करता है, जिनमें IL-2 रिसेप्टर का जीन, Il2ra, भी शामिल है। उस रिसेप्टर की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करके, ZMYND8 सीमित करता है कि एक टी सेल IL-2 संकेतन पर कितनी मजबूती से प्रतिक्रिया दे सकती है।

अध्ययन दर्शाता है कि इस ब्रेक का दुरुपयोग किया जा सकता है। पुराने वायरल संक्रमण और कुछ कैंसर ZMYND8 को अपने वश में कर लेते प्रतीत होते हैं, और इसका उपयोग उन सक्रियण मार्गों को बंद करने के लिए करते हैं जो अन्यथा टी कोशिकाओं को सक्रिय बनाए रखते। प्रभाव में, एक नियंत्रण तंत्र जो सामान्यतः प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को संतुलन में रखने में मदद करता है, मेजबान के विरुद्ध मोड़ दिया जाता है।

लेखक ZMYND8 को एक एपिजेनेटिक रियोस्टेट बताते हैं — एक साधारण ऑन-ऑफ स्विच के बजाय एक डायल। मॉडल के अनुसार, पुरानी एंटीजन उत्तेजना (जिसे शोधकर्ता "सिग्नल 1" कहते हैं) ZMYND8 को साइटोकाइन संकेतन (जिसे "सिग्नल 3" कहा जाता है) को दबाने के लिए प्रेरित करती है, और यह संयोजन कोशिकाओं को थकी हुई अवस्था में बंद कर देता है।

दो संकेत, एक टूटा सर्किट

टी-सेल सक्रियण कई इनपुट के संगम पर निर्भर करता है। एंटीजन पहचान एक टी सेल को बताती है कि किस पर हमला करना है, जबकि IL-2 जैसे साइटोकाइन संकेत बताते हैं कि कितनी जोरदार प्रतिक्रिया देनी है और कितने समय तक टिकना है। जब एंटीजन संकेत कभी कम नहीं होता, तो ZMYND8 साइटोकाइन शाखा के अपने दमन को बढ़ा देता है, और दोनों मार्ग असंतुलित हो जाते हैं। जिस कोशिका को विस्तार करना और हमला करना चाहिए, वह इसके बजाय कमजोर पड़ जाती है। यह ढांचा यह समझाने में मदद करता है कि थकान केवल कोशिकाओं की ऊर्जा खत्म होने का मामला नहीं है, बल्कि एक सक्रिय आनुवंशिक कार्यक्रम है जो उन्हें रोके रखता है।

जीन हटाने पर क्या होता है

यह परीक्षण करने के लिए कि क्या ZMYND8 थकान का कारण है या केवल एक मार्कर, सेंट जूड टीम ने Zmynd8 को हटाया और परिणाम देखे। ट्यूमर और पुराने संक्रमणों दोनों के खिलाफ CD8+ टी-सेल कार्य में सुधार हुआ, जो सुझाव देता है कि यह जीन थकी हुई अवस्था का वास्तविक चालक है, न कि आकस्मिक दर्शक।

"अब हमारे पास CD8+ टी-सेल थकान को दूर करने और उनके कार्य को बेहतर बनाने का एक तरीका हो सकता है," संबंधित लेखक होंगबो ची, पीएच.डी., सेंट जूड इम्यूनोलॉजी विभाग के अध्यक्ष ने कहा। उन्होंने कहा कि जब जीन हटाया गया, तो ट्यूमर और पुराने संक्रमणों के खिलाफ CD8+ टी-सेल कार्य में सुधार हुआ, जो इन उपचारों को मजबूत करने के लिए खोजे जाने योग्य एक संभावित नए चिकित्सीय लक्ष्य का संकेत देता है।

विशेष रूप से, लाभ किसी मौजूदा इम्यूनोथेरेपी के साथ हस्तक्षेप को जोड़ने पर निर्भर नहीं था। जीन को हटाने से अपने आप ही एंटीट्यूमर और एंटीवायरल प्रतिक्रियाओं में सुधार हुआ। परिणाम आगे सुझाव देते हैं कि ZMYND8 को लक्षित करना इम्यूनोथेरेपी के साथ सहक्रियात्मक रूप से कार्य कर सकता है, जो संभवतः पहले से नैदानिक उपयोग में मौजूद उपचारों के प्रभाव को बढ़ा सकता है।

बाल चिकित्सा ठोस ट्यूमर के लिए यह क्यों मायने रखता है

बाल चिकित्सा ठोस ट्यूमर विशेष रूप से इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिरोधी साबित हुए हैं, और टी-सेल थकान इसका एक कारण है। एक ऐसा लक्ष्य जो टी-सेल की शक्ति बहाल करता है, उन उपचारों की पहुंच को व्यापक बना सकता है जो वर्तमान में केवल कुछ रोगियों की मदद करते हैं, और कुछ वयस्कों तथा बच्चों के कैंसर में पहले से देखे गए लाभों को कठिन-से-इलाज रोगों तक बढ़ा सकता है।

एक एपिजेनेटिक नियामक को लक्ष्य के रूप में अपनाने का आकर्षण यह है कि यह कई डाउनस्ट्रीम प्रभावों के ऊपर स्थित होता है। किसी एक साइटोकाइन या रिसेप्टर को क्रिया में मजबूर करने के बजाय, ZMYND8 को कम करना सक्रियण के एक पूरे कार्यक्रम को मुक्त कर सकता है जिसे थकान ने चुप करा दिया था। यह अपस्ट्रीम स्थिति इसे संयोजन दृष्टिकोणों के लिए भी एक आकर्षक उम्मीदवार बनाती है, जहां एक ही हस्तक्षेप मौजूदा उपचारों को पूरी तरह बदलने के बजाय बेहतर काम कर सकता है।

शेष प्रश्न

अध्ययन एक तंत्र और एक प्रमाण-अवधारणा स्थापित करता है, लेकिन इस खोज को रोगी-तैयार चिकित्सा में बदलने के लिए काफी अधिक काम की आवश्यकता होगी। शोधकर्ताओं को जीन या उसके प्रोटीन को चुनिंदा और अस्थायी रूप से लक्षित करने के तरीके विकसित करने होंगे, और यह निर्धारित करना होगा कि कौन से रोगियों को सबसे अधिक लाभ होने की संभावना है।

सुरक्षा एक और खुला प्रश्न है। वही ब्रेक जो टी-सेल प्रतिक्रियाओं को सीमित करता है, ऊतकों को अत्यधिक सूजन से भी बचा सकता है, इसलिए इसे पूरी तरह हटाने से जोखिम हो सकते हैं जिनसे एक सावधानीपूर्वक नियंत्रित चिकित्सीय दृष्टिकोण को बचना होगा। वैज्ञानिक यह भी जानना चाहेंगे कि क्या ZMYND8 को दबाना उन ठोस ट्यूमर में मदद करता है जहां थकी हुई अवस्था सबसे गहराई से जमी हुई है, और क्या यह प्रभाव विभिन्न प्रकार के पुराने संक्रमणों में बना रहता है।

फिलहाल, यह कार्य क्षेत्र में जो कमी थी, वह प्रदान करता है: एक ऐसी समस्या पर एक विशिष्ट आणविक पकड़ जिसने इम्यूनोथेरेपी की पहुंच को सीमित किया है। यदि भविष्य के अध्ययन पुष्टि करते हैं कि ZMYND8 को सुरक्षित रूप से नियंत्रित किया जा सकता है, तो यह जीन उपचारों की एक नई श्रेणी का लक्ष्य बन सकता है जो टी कोशिकाओं को सामान्यतः हार मानने के बाद भी लंबे समय तक लड़ते रहने के लिए डिज़ाइन की गई है।

मुख्य निष्कर्ष

• सेंट जूड चिल्ड्रन्स रिसर्च हॉस्पिटल के वैज्ञानिकों ने ZMYND8 को CD8+ टी-सेल थकान का एक प्रमुख नियामक के रूप में पहचाना, और परिणाम Nature में प्रकाशित किए।
• सामान्यतः, ZMYND8 IL-2 रिसेप्टर जीन, Il2ra सहित जीनों पर एक आणविक ब्रेक का काम करता है, जो IL-2 संकेतन के प्रति टी-सेल की उत्तरदायित्व को सीमित करता है।
• पुराने वायरल संक्रमण और कुछ कैंसर ZMYND8 को अपने वश में कर सकते हैं, जिससे सक्रियण मार्ग बंद हो जाते हैं और टी कोशिकाएं थकी हुई अवस्था में बंद हो जाती हैं।
• Zmynd8 को हटाने से ट्यूमर और पुराने संक्रमणों के खिलाफ CD8+ टी-सेल कार्य में सुधार हुआ, और यह दृष्टिकोण मौजूदा इम्यूनोथेरेपी के साथ सहक्रियात्मक रूप से काम कर सकता है।
• यह खोज कई बाल चिकित्सा ठोस ट्यूमर के खिलाफ इम्यूनोथेरेपी की सीमित सफलता को दूर करने में मदद कर सकती है, हालांकि नैदानिक अनुप्रयोग अभी कई वर्ष दूर हैं।

यह लेख Medical Xpress की रिपोर्टिंग पर आधारित है। मूल लेख पढ़ें।