CRISPR स्क्रीन ने CRL5 को T-सेल थकावट का चालक पहचाना

UCLA Health के Jonsson Comprehensive Cancer Center के शोधकर्ताओं ने एक ऐसे आणविक मार्ग की पहचान की है जो T-सेल थकावट को बढ़ावा देता हुआ प्रतीत होता है। यह टिकाऊ कैंसर इम्यूनोथेरेपी के सामने एक बड़ी बाधा है। Cancer Immunology Research में प्रकाशित एक अध्ययन में टीम ने बताया कि Cullin-5 RING E3 लिगेस कॉम्प्लेक्स, जिसे CRL5 के नाम से जाना जाता है, को अवरुद्ध करने से इंजीनियर्ड प्रतिरक्षा कोशिकाएं अधिक समय तक सक्रिय रहीं और प्रीक्लिनिकल मॉडलों में अधिक मजबूत एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाएं उत्पन्न हुईं।

यह निष्कर्ष महत्वपूर्ण है क्योंकि कई कैंसर उपचार इस बात पर निर्भर करते हैं कि T कोशिकाएं लंबे समय तक ट्यूमर कोशिकाओं को पहचानने और नष्ट करने की क्षमता बनाए रखें। जब ये कोशिकाएं थक जाती हैं, तो उनकी कैंसर-विरोधी गतिविधि घट जाती है। इसके बाद ट्यूमर फिर से बढ़ सकते हैं या प्रतिरक्षा नियंत्रण से बच सकते हैं।

T-सेल थकावट क्यों महत्वपूर्ण है

T कोशिकाएं कैंसर इम्यूनोथेरेपी के कई रूपों में केंद्रीय भूमिका निभाती हैं, जिनमें CAR T-cell therapy, tumor-infiltrating lymphocyte therapy और T-cell receptor-engineered approaches शामिल हैं। ये उपचार प्रभावशाली प्रतिक्रियाएं उत्पन्न कर सकते हैं, लेकिन ठोस ट्यूमर में इस गतिविधि को बनाए रखना विशेष रूप से कठिन होता है।

इन परिस्थितियों में T कोशिकाओं को ट्यूमर से उत्पन्न संकेतों का लगातार सामना करना पड़ सकता है। समय के साथ, यह निरंतर उत्तेजना प्रभावी ढंग से काम करने की उनकी क्षमता को कम कर सकती है। UCLA के शोधकर्ताओं के अनुसार, T-सेल थकावट उन प्रमुख कारणों में से एक है जिनकी वजह से इम्यूनोथेरेपी की प्रभावशीलता घट सकती है या लंबे समय तक बनी रहने वाली प्रतिक्रियाएं उत्पन्न नहीं हो पातीं।

“इम्यूनोथेरेपी इस बात पर निर्भर करती है कि T कोशिकाएं लगातार कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और नष्ट करने के लिए पर्याप्त समय तक सक्रिय रहें,” UCLA के शोधकर्ता Antoni Ribas की प्रयोगशाला में स्नातक छात्र और अध्ययन के प्रथम लेखक Justin Saco ने विश्वविद्यालय के शोध-विवरण में कहा। इसका व्यावहारिक अर्थ स्पष्ट है: T-सेल कार्यक्षमता को बढ़ाने से लंबे समय तक ट्यूमर नियंत्रण की संभावना बढ़ सकती है।

बार-बार ट्यूमर संपर्क के तहत जीनोम-व्यापी खोज

टीम ने मानव CD8-positive T कोशिकाओं में जीनोम-व्यापी CRISPR स्क्रीन का उपयोग किया, जिन्हें मेलेनोमा एंटीजन को पहचानने के लिए इंजीनियर किया गया था। CRISPR स्क्रीनिंग शोधकर्ताओं को बड़ी संख्या में जीन को व्यवस्थित रूप से निष्क्रिय करने और यह देखने की अनुमति देती है कि उन बदलावों से कोशिका का व्यवहार कैसे प्रभावित होता है।

शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं की केवल ट्यूमर के साथ एक बार बातचीत के बाद जांच करने के बजाय, प्रयोगशाला प्रयोगों में इंजीनियर्ड T कोशिकाओं को बार-बार ट्यूमर कोशिकाओं के संपर्क में रखा। इस डिजाइन का उद्देश्य उस लंबे समय तक चलने वाले उत्तेजनात्मक प्रभाव का मॉडल बनाना था, जो कैंसर में थकावट को बढ़ावा दे सकता है।

इस स्क्रीन के माध्यम से शोधकर्ताओं ने CRL5 मार्ग को एक प्रमुख नियामक के रूप में पहचाना। CRL5 एक E3 ubiquitin ligase complex है, जो उन कोशिकीय तंत्रों का हिस्सा है जो प्रोटीन को नियमन या विघटन के लिए चिह्नित करते हैं। यह कार्य बार-बार होने वाली ट्यूमर चुनौती के दौरान लगातार T-सेल प्रदर्शन में कमी को इस मार्ग से जोड़ता है।

CRL5 को अवरुद्ध करने से क्या बदला

जब इस मार्ग को अवरुद्ध किया गया, तो अध्ययन के प्रीक्लिनिकल मॉडलों में इंजीनियर्ड T कोशिकाएं अधिक समय तक सक्रिय रहीं, उन्होंने अधिक मजबूत एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाएं उत्पन्न कीं और थकावट का बेहतर प्रतिरोध किया। ये परिणाम CRL5 को कोशिका-आधारित इम्यूनोथेरेपी की टिकाऊ क्षमता बढ़ाने के संभावित लक्ष्य के रूप में इंगित करते हैं।

यह शोध मरीजों के लिए कोई नया उपचार स्थापित नहीं करता और न ही यह दिखाता है कि CRL5 inhibition नैदानिक उपयोग में सुरक्षित या प्रभावी होगी। इसके बजाय, यह एक जैविक संकेत प्रदान करता है: ऐसा मार्ग जो यह समझाने में मदद कर सकता है कि अन्यथा सक्षम कैंसर-विरोधी कोशिकाएं प्रतिकूल ट्यूमर वातावरण में अपनी गति क्यों खो देती हैं।

यह अंतर महत्वपूर्ण है। ठोस ट्यूमर में इम्यूनोथेरेपी को कई बाधाओं का सामना करना पड़ सकता है, जिनमें कैंसर के आसपास का भौतिक और जैवरासायनिक वातावरण तथा वे लगातार संकेत शामिल हैं जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं के व्यवहार को बदलते हैं। T-सेल कार्यक्षमता को बनाए रखने वाला कोई मार्ग संभवतः उन अन्य रणनीतियों के साथ जोड़ा जा सकता है, जिनका उद्देश्य कोशिका आवागमन, ट्यूमर पहचान या जीवित रहने की क्षमता में सुधार करना है।

इंजीनियर्ड-सेल उपचारों के लिए संभावित महत्व

UCLA टीम का कहना है कि यह खोज ठोस ट्यूमर के लिए अधिक लंबे समय तक प्रभावी रहने वाली इम्यूनोथेरेपी विकसित करने के प्रयासों को दिशा दे सकती है, जिनमें CAR T-cell therapies और अन्य adoptive cell therapies शामिल हैं। Adoptive approaches में आम तौर पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं को तैयार या इंजीनियर किया जाता है ताकि वे कैंसर को बेहतर ढंग से पहचान सकें, और फिर इन कोशिकाओं का उपचार के रूप में उपयोग किया जाता है।

CAR T-cell therapy ने कुछ रक्त कैंसरों में बड़ा नैदानिक प्रभाव दिखाया है, लेकिन ठोस ट्यूमर में इसी तरह की टिकाऊ क्षमता हासिल करना अब भी कठिन है। नया अध्ययन इसके एक कारण पर केंद्रित है: अपने लक्ष्य के लगातार संपर्क में रहने के बाद प्रतिरक्षा कोशिकाएं कार्यात्मक रूप से कमजोर हो सकती हैं।

यदि आगे का शोध इस तंत्र की पुष्टि करता है और इस पर कार्रवाई करने का व्यावहारिक तरीका खोजता है, तो CRL5 उन व्यापक प्रयासों का हिस्सा बन सकता है जिनका लक्ष्य शुरू से ही अधिक लचीली T कोशिकाएं तैयार करना है। फिलहाल, यह कार्य एक जटिल समस्या में एक स्पष्ट आणविक उम्मीदवार जोड़ता है और अतिरिक्त मॉडलों तथा अंततः नैदानिक शोध में आगे के अध्ययनों का आधार प्रदान करता है।

एक शोध कदम, नैदानिक निष्कर्ष नहीं

अध्ययन का सबसे मजबूत दावा तंत्रगत और प्रीक्लिनिकल है। इसमें CRL5 को T-सेल थकावट से जुड़े मार्ग के रूप में पहचाना गया है और शोधकर्ताओं के मॉडलों में इस मार्ग को अवरुद्ध करने पर बेहतर प्रदर्शन की रिपोर्ट दी गई है। क्या इसी हस्तक्षेप को स्वीकृत उपचार में बदला जा सकता है, यह सुरक्षा, डिलीवरी, प्रभावशीलता और मरीजों के परिणामों पर आगे के काम पर निर्भर करेगा।

फिर भी, यह परिणाम कैंसर इम्यूनोथेरेपी की एक केंद्रीय चुनौती को संबोधित करता है: प्रतिरक्षा कोशिकाओं को ट्यूमर पर नियंत्रण बनाए रखने के लिए पर्याप्त समय तक काम करते रहने में सक्षम बनाना। बार-बार ट्यूमर संपर्क के तहत जीनोम-व्यापी CRISPR स्क्रीन का उपयोग करके UCLA के शोधकर्ताओं ने अधिक टिकाऊ इंजीनियर्ड T कोशिकाओं की दिशा में एक संभावित मार्ग को रेखांकित किया है।

यह लेख Medical Xpress की रिपोर्टिंग पर आधारित है। मूल लेख पढ़ें।