La pérdida del cromosoma Y podría ser la primera señal de cáncer, según un estudio

Un cromosoma pequeño con consecuencias descomunales

Comparado con el resto de la biblioteca genética humana, el cromosoma Y se lee más como un folleto que como un volumen completo. Solo porta unas pocas docenas de genes, y cualquier célula equipada con un par de cromosomas X se desenvuelve perfectamente sin él. Esa modestia ha fomentado durante mucho tiempo una actitud despreocupada hacia su desaparición: si una célula se deshace del cromosoma en algún momento del camino, ¿qué diferencia podría realmente suponer?

Un creciente conjunto de evidencias sugiere que la respuesta es mayor de lo que nadie asumió. La pérdida en mosaico del cromosoma Y —la ausencia irregular del cromosoma en algunas células mientras las células vecinas conservan el suyo— se ha vinculado a una serie de problemas de salud graves, como la enfermedad renal crónica, la fibrosis y un mayor riesgo de COVID-19 grave.

Ahora, una investigación dirigida por investigadores de la Universidad de Arizona ha descubierto lo que parece ser un efecto dominó genético que ayuda a sentar las bases para la formación de carcinomas. El trabajo posiciona la pérdida del cromosoma Y como un nuevo sello distintivo de un cáncer inminente.

Quién pierde su cromosoma Y y cuándo

Ninguno de nosotros debería encariñarse demasiado con el cromosoma en cuestión. Aproximadamente el 40 por ciento de los hombres de unos 70 años tienen tejidos en los que el cromosoma Y ya no está presente, habiéndolo perdido en algún momento con la misma naturalidad con que se desecha un viejo recibo de compra. Para quienes llegan a los 90, las probabilidades ascienden a casi el 60 por ciento.

Ese desgaste produce un efecto en mosaico en todo el cuerpo. Cada célula que pierde el cromosoma puede convertirse en su propia pequeña isla de tejido único, de modo que un solo órgano puede contener un mosaico cambiante de células con y sin cromosoma Y. Fuera de la producción de espermatozoides y de la determinación de las características sexuales en etapas críticas de la vida, durante mucho tiempo se asumió que perder esas pocas docenas de genes tenía poca importancia. Algunos bandicuts machos incluso destruyen su copia deliberadamente en ciertos tejidos corporales a medida que crecen. Los humanos, sin embargo, no son bandicuts.

Con los años, ese mosaicismo se ha asociado a una lista cada vez mayor de afecciones. Junto con la enfermedad renal crónica, la fibrosis y los desenlaces graves de COVID-19, los investigadores han observado que los signos de pérdida en mosaico del cromosoma Y son especialmente prevalentes en el cáncer de células renales y el cáncer de esófago. Esa observación planteó una pregunta obvia: ¿el cromosoma ausente es un espectador o forma parte de la maquinaria que impulsa la enfermedad?

Cartografiar la pérdida en once órganos

Para averiguarlo, el equipo analizó 1.000 muestras de tejido que representan 11 órganos principales, obtenidas de algo más de 400 donantes masculinos. El resultado fue un mapa detallado y un perfil de expresión de los cromosomas Y ausentes en tejido típico, precanceroso y maligno: un censo de dónde desaparece el cromosoma y cómo esa ausencia se correlaciona con el estado de las células circundantes.

Los hallazgos reformulan la comprensión actual de cómo encaja la pérdida del cromosoma Y en el desarrollo del cáncer. En lugar de aparecer solo en tumores establecidos, la desaparición del cromosoma se vuelve progresivamente más común a medida que el tejido avanza por el camino hacia la malignidad, lo que sugiere que los tumores se vuelven cada vez más probables a medida que el cromosoma Y se vuelve cada vez más escaso.

Un gradiente, no un simple interruptor

Los investigadores describen la relación en términos deliberadamente graduales. "Ahora pensamos en esto como un gradiente, similar a una ladera que se vuelve gradualmente más empinada", dice el oncólogo urológico que fue autor principal del estudio.

Ese enfoque importa. Desplaza la pregunta lejos de un binomio —cromosoma presente o cromosoma ausente— y hacia una medición de cuánto de un tejido lo ha perdido. En términos prácticos, un tejido en el que solo un puñado de células ha desechado su cromosoma Y se sitúa en terreno suave; un tejido en el que la mayoría de las células lo ha hecho se sitúa en una pendiente mucho más pronunciada. Cuanto más empinada es la pendiente, más parece haberse desplazado la biología hacia el carcinoma.

También ayuda a explicar por qué estudios anteriores seguían encontrando la misma señal en diferentes órganos. Si la pérdida del cromosoma Y fuera meramente un subproducto aleatorio del envejecimiento, su frecuente aparición en el cáncer de células renales y el cáncer de esófago sería más difícil de explicar. Un gradiente implica una relación con el propio proceso de la enfermedad, no solo con el paso del tiempo.

Qué podría significar esto en el futuro

Si el patrón se mantiene, la pérdida del cromosoma Y podría llegar a servir como una señal de advertencia medible: un marcador de que un tejido está derivando hacia territorio peligroso antes de que un tumor sea visible. Debido a que el cambio puede detectarse en muestras de tejido, queda al alcance de las vías de diagnóstico existentes en lugar de requerir una tecnología completamente nueva.

Es importante no exagerar el hallazgo. El estudio cartografía asociaciones y perfiles de expresión; no demuestra que perder el cromosoma Y cause cáncer por sí solo. Muchos hombres portan tejidos sin cromosoma Y y nunca desarrollan la enfermedad, y las pocas docenas de genes del cromosoma son solo un hilo en una red mucho más amplia de factores genéticos y ambientales. Lo que el trabajo sí sugiere es que la pérdida es un correlato significativo: una señal que vale la pena vigilar en lugar de un veredicto.

La implicación más amplia es que una estructura tratada durante mucho tiempo como genéticamente prescindible podría estar haciendo un trabajo silencioso mayor de lo que su tamaño sugiere. Si su ausencia se correlaciona con el aumento de la pendiente de esa ladera, entonces contar los cromosomas Y ausentes podría algún día ayudar a los clínicos a decidir qué tejido merece una mirada más cercana, y con qué rapidez.

Las preguntas que siguen abiertas

Quedan varios enigmas. Cuáles de los genes restantes del cromosoma son los que más importan cuando desaparecen, y si su pérdida empuja activamente a las células hacia la malignidad o simplemente acompaña a ese empuje, son preguntas que el nuevo mapa ayuda a enmarcar pero no responde del todo. Tampoco está claro si el gradiente se comporta de la misma manera en los 11 órganos examinados, o si algunos tejidos son más sensibles a la pérdida que otros.

Lo que ahora resulta difícil de sostener es la vieja suposición de que el cromosoma Y puede desecharse sin consecuencias. Un cromosoma que aproximadamente cuatro de cada diez hombres de unos 70 años ya han abandonado parcialmente resulta estar vinculado a algunas de las afecciones más graves del envejecimiento. Para los investigadores, eso lo convierte en un objetivo que vale la pena seguir. Para todos los demás, es un recordatorio de que en genética, como en otras cosas, las cosas pequeñas no siempre son triviales.

Este artículo se basa en la cobertura de New Atlas. Lea el artículo original.