Un conjunto de datos genéticos más amplio descubre múltiples interruptores que controlan los genes

Una visión más amplia de la regulación genética

Los estudios de asociación del genoma completo, o GWAS, se han convertido en un pilar de la investigación sobre rasgos complejos y enfermedades. Pueden identificar segmentos del genoma asociados con afecciones que van desde el cáncer de mama hasta las enfermedades cardíacas y la diabetes. Pero encontrar un segmento de ADN asociado no equivale a identificar el gen, el mecanismo o la vía biológica que explican esa asociación.

Esta brecha importa porque muchas señales de GWAS se encuentran en regiones que regulan la actividad génica, en lugar de estar en los propios genes. Por ello, los investigadores necesitan comprender cómo las variantes heredadas afectan tanto a la expresión génica como al splicing, el proceso mediante el cual las células ensamblan las instrucciones de ARN en diferentes formas. Estas conexiones pueden ayudar a convertir una asociación estadística en una explicación biológica más concreta y, con el tiempo, orientar a los investigadores hacia posibles dianas farmacológicas.

Un estudio publicado en Science sostiene que los límites aparentes de trabajos anteriores podrían haber reflejado el tamaño de los conjuntos de datos subyacentes. Utilizando un conjunto de datos de loci de rasgos cuantitativos de expresión y splicing de TOPMed, los investigadores informan de que aumentar el tamaño de la muestra puede revelar una segunda, tercera e incluso cuarta señal genética que afecta al mismo gen.

Por qué el número de muestras cambia la imagen

Cada persona porta uno de tres genotipos posibles en una variante heredada determinada, que reflejan los alelos recibidos de sus progenitores. Esos genotipos pueden asociarse con niveles bajos, intermedios o altos de expresión génica. Cartografiar esas relaciones es el objetivo del análisis de loci de rasgos cuantitativos de expresión, o eQTL. El análisis estrechamente relacionado de loci de rasgos cuantitativos de splicing, o sQTL, busca variantes asociadas con cambios en el splicing del ARN.

Los esfuerzos anteriores se basaron con frecuencia en datos del proyecto Genotype-Tissue Expression, conocido como GTEx, para conectar los hallazgos de GWAS con eQTL y sQTL. Esos estudios parecieron alcanzar rápidamente un techo en el número de sitios reguladores detectables para un gen individual. El nuevo trabajo sugiere que ese techo no era necesariamente biológico. Con más datos, pueden hacerse visibles efectos independientes adicionales.

Esta es una distinción importante. Si los investigadores solo pueden observar la asociación reguladora más fuerte cerca de un gen, podrían pasar por alto otras variantes que también influyen en su actividad. Un conjunto de datos más grande puede separar efectos que de otro modo se confundirían, produciendo un mapa más detallado de cómo la variación heredada da forma a la maquinaria celular.

De las señales de asociación a los mecanismos

La premisa del estudio no es que cada resultado positivo de GWAS se convierta inmediatamente en una diana terapéutica. Más bien, ofrece una vía para interpretar qué pueden significar esos resultados. Una variante genética asociada con el riesgo de enfermedad puede encontrarse en una región reguladora. Al vincular esa variante con cambios en la expresión o el splicing, los investigadores pueden acotar el conjunto de genes y procesos que merece la pena investigar.

La regulación génica también está conectada en red. Como explicó Laura Scott, investigadora de la University of Michigan, cambiar la expresión de una parte de un sistema biológico —como un regulador implicado en una respuesta celular al estrés— puede afectar a los niveles de expresión de otras partes de ese mismo sistema. Esto significa que la influencia de una variante puede ser más amplia de lo que implica un modelo de un gen y un rasgo.

Para la investigación de enfermedades, esto refuerza el valor de combinar grandes conjuntos de datos genómicos con análisis funcionales. Un GWAS puede identificar dónde se encuentra una asociación. Los estudios de eQTL y sQTL pueden ayudar a identificar qué actividades génicas siguen el patrón de esa variación heredada. Juntos, ofrecen una forma más fundamentada de pasar de patrones a nivel poblacional a hipótesis que puedan probarse en células, tejidos y, finalmente, en la investigación clínica.

Una lección sobre la escala de los datos para la genómica

El resultado también recuerda que los hallazgos negativos o limitados en genómica pueden estar restringidos por la potencia estadística. Un estudio puede no detectar varios efectos reguladores alrededor de un gen no porque no existan, sino porque los datos disponibles son insuficientes para distinguirlos. Ampliar el conjunto de datos puede cambiar esa conclusión.

Los hallazgos de los investigadores no eliminan el desafío de interpretar los rasgos complejos. La expresión y el splicing son solo partes de la cadena biológica entre la variación heredada y las características observables de una persona. Aun así, identificar múltiples interruptores reguladores para un gen añade resolución allí donde los mapas anteriores eran relativamente imprecisos.

A medida que crecen los conjuntos de datos, la tarea práctica será decidir cuáles de las señales recién visibles son más relevantes para una enfermedad o rasgo concretos, en qué tejidos importan y cómo interactúan con otros efectos reguladores. El estudio sostiene que buscar un único interruptor decisivo puede ser demasiado simplista. Para muchos genes, la arquitectura reguladora puede estar formada por varios controles detectables de manera independiente, y para verlos se necesitan muchos más datos.

Este artículo se basa en un reportaje de Medical Xpress. Leer el artículo original.