Los médicos que tratan la leucemia mieloide aguda aún carecen de una forma fiable de saber, antes de comenzar el tratamiento, si el cáncer de un paciente cederá a la quimioterapia. Un nuevo estudio del King's College London señala una fuente inesperada de pistas: fragmentos de virus antiguos que se convirtieron en residentes permanentes del genoma humano hace millones de años. Según la investigación, publicada en Blood Neoplasia, introducir información sobre esos vestigios virales en modelos de aprendizaje automático hizo que los modelos fueran notablemente mejores a la hora de predecir quién respondería al tratamiento.
Un cáncer de la sangre que se resiste a las respuestas fáciles
La leucemia mieloide aguda, o LMA, comienza en la médula ósea, donde el cuerpo fabrica las células sanguíneas. Es un cáncer agresivo, y la quimioterapia sigue siendo una parte central del tratamiento estándar. Sin embargo, el panorama clínico es frustrantemente incierto. Incluso después de realizar múltiples pruebas, los médicos no pueden decir con confianza qué pacientes alcanzarán la remisión y cuáles no.
Una proporción significativa de pacientes desarrolla lo que se conoce como LMA refractaria. Estas personas pasan por la quimioterapia pero nunca alcanzan la remisión completa, lo que significa que la enfermedad persiste a pesar del tratamiento. Identificar a esos pacientes de antemano permitiría a los equipos de atención considerar diferentes estrategias antes, evitar a las personas los efectos secundarios de una terapia con pocas probabilidades de funcionar y dirigirlas hacia alternativas antes. Esa brecha entre lo que los médicos pueden medir y lo que pueden predecir es precisamente lo que el equipo del King's College London se propuso cerrar.
Construir modelos que aprenden de muchos tipos de datos
Los investigadores recurrieron al aprendizaje automático, construyendo tres modelos multicapa y entrenando cada uno con conjuntos de información progresivamente más ricos. En lugar de depender de una sola medición o de un único resultado de prueba, el enfoque permitió al equipo comprobar si añadir nuevas categorías de datos mejoraba el rendimiento predictivo.
El estudio se basó en registros de 271 pacientes con LMA que recibieron quimioterapia estándar. Los datos abarcaban varios dominios:
- Información clínica recopilada en el curso de la atención rutinaria
- Mediciones biológicas y moleculares que describen la enfermedad de los pacientes
- Datos que describen la actividad de los retrovirus endógenos, o ERV, las secuencias virales heredadas incrustadas en el genoma
Al superponer estas fuentes, el equipo pudo observar qué aportaba cada adición. La versión que incorporaba el comportamiento de los ERV superó a las iteraciones anteriores, lo que sugiere que la actividad de estas secuencias antiguas contiene información sobre la respuesta al tratamiento que los datos convencionales por sí solos no captan.
¿Qué son los retrovirus endógenos?
Fósiles de infecciones de un pasado remoto
Los ERV son el residuo genético de virus que infectaron a nuestros antepasados evolutivos hace millones de años. Con el tiempo, esas secuencias virales se copiaron en la línea germinal y se transmitieron de generación en generación, convirtiéndose en una parte permanente del ADN humano. Se encuentran dentro de las regiones no codificantes del genoma, secciones que no instruyen directamente la construcción de proteínas. Parte de este territorio sigue siendo poco comprendido y a veces se denomina informalmente el "genoma oscuro".
Estas secuencias no son meramente desechos inertes. Los ERV pueden influir en una serie de procesos biológicos, incluidos qué genes se activan y cómo se lleva a cabo la señalización inmunitaria. Su presencia en el genoma significa que conservan el potencial de afectar cómo se comporta una célula, incluso si ya no producen un virus funcional.
Mimetismo viral y las raíces de la resistencia
Los hallazgos del equipo apuntan hacia un mecanismo que los investigadores llaman "mimetismo viral". En este escenario, una célula se comporta como si estuviera en marcha una infección viral, incluso cuando no existe ninguna. La respuesta mal dirigida puede desencadenar señalización inmunitaria e inflamatoria, y los investigadores sugieren que esta actividad puede ayudar a mantener el estado resistente al tratamiento observado en algunas células de LMA.
En otras palabras, las mismas secuencias que alguna vez marcaron infecciones antiguas pueden contribuir a un problema contemporáneo: células leucémicas que sobreviven a la quimioterapia. La asociación que el equipo observó entre el comportamiento relacionado con los ERV y una mala respuesta al tratamiento encaja con esa idea, aunque el estudio establece una relación más que una causa.
Qué mejoró y qué significa
Dos resultados destacan del trabajo de modelado. Primero, el comportamiento de las secuencias virales antiguas en el genoma se asoció con una mala respuesta a la quimioterapia. Segundo, cuando esa información de los ERV se combinó con los demás datos clínicos y biológicos, la capacidad del modelo para identificar quién respondería al tratamiento mejoró.
El modelo final también produjo menos falsos positivos que las alternativas. Un falso positivo en este contexto significa que el modelo predijo que un paciente tendría LMA refractaria cuando esa persona en realidad podría haber respondido al tratamiento. Reducir esos errores importa, porque una predicción que descarta erróneamente la quimioterapia podría alejar a un paciente de un tratamiento que le habría ayudado.
Preguntas que permanecen abiertas
Los investigadores son cautelosos sobre los límites de sus resultados. Una pregunta clave sin resolver es si la actividad de los ERV causa directamente la resistencia a la quimioterapia o simplemente la acompaña como marcador de algún proceso más profundo. Responder a eso requiere más investigación. Si la relación es causal, los vestigios virales podrían eventualmente convertirse en un objetivo para nuevas intervenciones. Si es un marcador, las secuencias aún podrían servir como una señal predictiva útil.
El estudio también involucró a un grupo definido de 271 pacientes que recibieron quimioterapia estándar, y los modelos de aprendizaje automático son tan robustos como los datos utilizados para entrenarlos y validarlos. Se necesitaría una validación más amplia en poblaciones de pacientes más grandes y variadas antes de que algo de esto llegue al uso clínico rutinario.
Por qué importa el hallazgo
La LMA es una enfermedad en la que el momento y la elección del tratamiento tienen consecuencias reales. Una herramienta que ayude a los clínicos a anticipar la enfermedad refractaria, incluso de forma imperfecta, podría eventualmente cambiar cómo se planifica la atención, dirigiendo a los pacientes hacia alternativas antes y evitando a otros la exposición innecesaria a terapias que tienen pocas probabilidades de lograr la remisión.
Quizás el aspecto más llamativo del trabajo es dónde se encontró la señal. La herencia viral del genoma, durante mucho tiempo descartada como desorden evolutivo escondido en tramos no codificantes del ADN, parece contener información relevante para cómo un cáncer de la sangre responde al tratamiento. Eso reencuadra el "genoma oscuro" como algo más cercano a un archivo legible, uno que el aprendizaje automático podría finalmente estar equipado para interpretar.
Este artículo se basa en la cobertura de Medical Xpress. Lea el artículo original.
Originally published on medicalxpress.com
