Eine hartnäckige bakterielle Bedrohung hat eine zentrale Schwäche der Phagentherapie offengelegt
Forschende der A*STAR Infectious Diseases Labs, der Nanyang Technological University, der National University of Singapore und weiterer Partner sagen, sie hätten aufgedeckt, wie Mycobacterium abscessus der Bakteriophagentherapie entkommen kann, und eine zweigleisige Strategie demonstriert, um diese Resistenz zu überwinden. Die Arbeit, veröffentlicht in den Proceedings of the National Academy of Sciences, liefert nach Angaben des Teams umsetzbare Konstruktionsprinzipien für den Aufbau dauerhafterer Phagen-Cocktails gegen arzneimittelresistente Infektionen.
Die Ergebnisse sind wichtig, weil M. abscessus ein schwieriger Erreger mit wachsender Bedeutung für die öffentliche Gesundheit ist. Er kann schwere Lungeninfektionen verursachen und ist von Natur aus gegen viele Antibiotika resistent, was die Behandlung erschwert. In einer Welt, in der antimikrobielle Resistenz den Nutzen konventioneller Medikamente stetig untergräbt, stoßen Alternativen wie die Phagentherapie auf wachsendes Interesse. Phagen sind Viren, die Bakterien infizieren, und sie können bisweilen eingesetzt werden, um Erreger anzugreifen, die sich mit Antibiotika allein nur schwer kontrollieren lassen.
Doch die Phagentherapie hat ihr eigenes Problem: Bakterien entwickeln sich weiter. Die neue Studie setzt genau bei diesem Hindernis an und fragt nicht nur, ob Phagen wirken können, sondern wie bakterielle Fluchtmechanismen entstehen und wie sich ihre Wahrscheinlichkeit durch das Therapiedesign begrenzen lässt.
Wie sich das Bakterium verändert, um zu überleben
Die Forschenden fanden heraus, dass sogenannte glatte Stämme von M. abscessus, die dem Bericht zufolge in Asien häufiger beobachtet werden, unter Phagendruck sowohl in Labor- als auch in präklinischen Modellen in eine raue Form übergehen können. Diese Umstellung war mit Mutationen in Genen verknüpft, die an der Produktion von Glykopeptidolipiden beteiligt sind, Molekülen, die die äußere Oberfläche des Bakteriums prägen.
Das ist wichtig, weil die Oberflächenstruktur beeinflusst, wie Phagen bakterielle Zellen erkennen und angreifen. Indem das Bakterium diese Oberfläche verändert, kann es praktisch das Ziel verschieben, das die Phagen treffen sollen. Das Team fand außerdem, dass Resistenz nicht immer einen Wechsel von glatt zu rau erfordert. In einigen Fällen blieben die Bakterien phänotypisch unverändert, entkamen dem Phagenangriff aber dennoch durch Mutationen in anderen oberflächenbezogenen Genen. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass M. abscessus mehrere Wege hat, der Behandlung zu entgehen.
Genau diese Mehrzahl an Fluchtwegen macht eine dauerhafte Therapie so schwierig. Hat ein Erreger nur einen vorhersagbaren Ausweg, lässt er sich womöglich mit einer gut gewählten Kombination blockieren. Hat er mehrere, muss die Behandlung mit Blick auf evolutionäre Flexibilität entworfen werden.
