Studie zu Bauchspeicheldrüsenkrebs kartiert, wie sich Tumoren entwickeln

Bauchspeicheldrüsentumoren sind keine statischen Ansammlungen von Krebszellen. Eine neue Studie von Forschern der NYU Langone Health und ihres Perlmutter Cancer Center beschreibt sie als sich entwickelnde Ökosysteme, in denen unterschiedliche Zellpopulationen kontinuierlich ihre genetische Zusammensetzung verändern – Veränderungen, die der Erkrankung helfen können, Behandlungen zu widerstehen und sich auszubreiten.

Die am 13. Oktober online in Nature Genetics veröffentlichte Forschung untersuchte das duktale Adenokarzinom des Pankreas, eine besonders schwer zu behandelnde Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das Team analysierte fast eine halbe Million einzelner Zellen aus Tumoren, die von Dutzenden Patienten entnommen wurden, was den Forschern einen weitaus detaillierteren Einblick ermöglichte als Ansätze, die Tumorgewebe in seiner Gesamtheit untersuchen.

Eine sich verändernde Landschaft innerhalb jedes Tumors

Frühere Forschungsarbeiten ordneten Bauchspeicheldrüsenkrebszellen oft zwei großen Gruppen zu: einem klassischen Subtyp, der als weniger aggressiv gilt, und einem basalen Subtyp, der als aggressiver gilt. Diese Unterscheidung war nützlich, erklärte jedoch nicht vollständig, wie Zellen innerhalb desselben Tumors zwischen diesen Zuständen wechseln konnten oder warum einige Teile eines Tumors besonders resistent gegen Therapien wurden.

Die neue Analyse fand mehrere Klone, also Cluster von Tumorzellen mit ähnlicher genetischer Zusammensetzung, innerhalb von Tumoren. Diese Klone verhielten sich nicht identisch. Einige entwickelten Merkmale, die mit Resistenz gegen Behandlung verbunden sind, während andere eine verstärkte Fähigkeit zur Ausbreitung erwarben. Die Forscher schlussfolgern, dass die anhaltende genetische Umgestaltung innerhalb eines Tumors sowohl Therapieresistenz als auch Metastasierung vorantreibt.

Dieser Befund ordnet das Fortschreiten von Bauchspeicheldrüsenkrebs als einen fortlaufenden Prozess ein und nicht als eine feste Eigenschaft, die bei der Diagnose festgelegt wird. Ein Tumor kann gleichzeitig Zellpopulationen auf unterschiedlichen evolutionären Pfaden enthalten, wobei einige Zellen aggressiver werden, während sich ihre DNA verändert.

Warum Einzelzellanalysen wichtig sind

Gesamtanalysen von Tumoren kombinieren Signale vieler Zellen. Das kann gemeinsame Merkmale eines Krebses aufdecken, aber auch seltenere oder neu entstehende Subpopulationen verschleiern, die für ein Therapieversagen wichtig sein könnten. Durch die Untersuchung einzelner Zellen konnte das von der NYU geleitete Team die Vielfalt unter den Klonen identifizieren und genetische Veränderungen mit Verhaltensunterschieden verbinden.

Das Ausgangsmaterial der Studie umfasste Tumoren von Dutzenden Patienten und insgesamt fast 500.000 Zellen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Bezeichnungen klassisch und basal nicht einfach dauerhafte Kategorien sind. Stattdessen können genetische Veränderungen innerhalb eines Tumors es Zellen ermöglichen, zwischen diesen Zuständen zu wechseln.

Dies ist wichtig, weil das duktale Adenokarzinom des Pankreas mit einer schweren Prognose verbunden ist. Die Forscher weisen darauf hin, dass es fast 85 % der Menschen innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose tötet. Mehr als ein halbes Dutzend Gene wurden zuvor mit der Erkrankung in Verbindung gebracht, doch die Einzelzellarbeit liefert eine detailliertere Darstellung davon, wie genetisch unterschiedliche Populationen koexistieren und sich im Laufe der Zeit verändern.

MYC trat in aggressiven Zellpopulationen hervor

Zu den während der Tumorentwicklung beobachteten Veränderungen gehörte eine erhöhte Aktivität des MYC-Gens in aggressiven Tumorzellpopulationen. Das Forschungsteam testete anschließend, was geschah, wenn die MYC-Aktivität in basalen Tumorzellen des Pankreas blockiert wurde.

In diesen Experimenten verschob die Blockierung von MYC die Zellen zurück in Richtung der weniger aggressiven klassischen Form. Die Zellen wurden außerdem mehr Immunzellen ausgesetzt, eine Veränderung, die sie möglicherweise anfälliger für einen Angriff des Immunsystems machen könnte.

Das Ergebnis begründet für sich genommen keine neue Behandlung. Es weist jedoch auf die MYC-Aktivität als wichtiges Merkmal des in der Studie beobachteten aggressiven Zustands hin und deutet einen möglichen Weg für weitere Untersuchungen an. Eine Strategie, die den Zustand aggressiver Krebszellen verändert, könnte für Bemühungen relevant sein, Tumoren besser auf immunbasierte Ansätze ansprechen zu lassen.

Von der Momentaufnahme des Tumors zur evolutionären Sicht

Die zentrale Implikation ist, dass Behandlungsentscheidungen die sich verändernde innere Zusammensetzung eines Tumors berücksichtigen müssen. Wenn Krebszellpopulationen sich fortlaufend umgestalten, kann eine Therapie, die auf einen Zustand abzielt, andere Populationen zurücklassen, die fortbestehen, sich anpassen oder die Erkrankung weiter vorantreiben können.

Die Studie hebt außerdem hervor, warum Resistenz und Ausbreitung aus einem breiten Durchschnitt der Tumorbiologie schwer vorherzusagen sein können. Eine Gesamtprobe kann einen dominanten Subtyp identifizieren und dabei kleinere Klone übersehen, die sich bereits in Richtung aggressiveren Verhaltens bewegen. Einzelzellanalysen machen diese Unterschiede sichtbarer.

Für Forscher besteht die nächste Herausforderung darin, zu bestimmen, wie sich diese zellulären Verschiebungen während der Behandlung entfalten und welche von ihnen sicher unterbrochen werden können. Die MYC-Experimente liefern einen ersten Hinweis: Eine veränderte Aktivität in einem Gen, das mit aggressiven Populationen verbunden ist, veränderte das Verhalten der Zellen und ihre Beziehung zu Immunzellen.

Für Patienten und Kliniker ist die unmittelbare Bedeutung wissenschaftlicher而非 klinischer Natur. Die Arbeit liefert eine detaillierte Karte davon, wie sich Bauchspeicheldrüsenkrebszellen innerhalb von Tumoren diversifizieren, Therapien widerstehen und die Fähigkeit zur Ausbreitung erlangen können. Diese Karte könnte helfen, künftige Studien anzuleiten, die darauf abzielen, die Erkrankung abzufangen, bevor ihre aggressivsten Zellpopulationen Fuß fassen.

Dieser Artikel basiert auf einer Berichterstattung von Medical Xpress. Lesen Sie den Originalartikel.