جزيئات نانوية معاد تصميمها تعزز توصيل لقاحات mRNA

مشكلة التوصيل وراء طب mRNA

لقاحات mRNA التي أثبتت فعاليتها ضد COVID-19 تعمل عن طريق توصيل تعليمات وراثية للخلايا، مما يدفع الجهاز المناعي إلى بناء دفاعات ضد العامل الممرض المستهدف. لكن آلية التوصيل — جزيئات نانوية دهنية، كرات دهنية صغيرة تحمل mRNA إلى الخلايا — كانت دائماً أداة غير دقيقة. بمجرد حقنها، تنتشر جزيئات LNP التقليدية في جميع أنحاء الجسم، توصل حمولتها إلى الكبد والطحال وأنسجة أخرى بعيدة عن حيث يجب أن تتولد الاستجابة المناعية. قام مهندسو جامعة بنسلفانيا الآن بإعادة تصميم مكون أساسي من الجزيء النانوي لحل هذه المشكلة.

يوصف التصميم الجديد، الذي نشر هذا الأسبوع في Nature Biomedical Engineering، بتعديل مكون الدهون القابل للأيونات لقشرة الجزيء النانوي بطريقة تزيد بشكل كبير من نسبة الجزيئات التي تصل إلى العقد اللمفاوية — مناطق التجهيز الرئيسية حيث يقوم الجهاز المناعي بتجهيز استجابته للقاحات. في التجارب على الحيوانات، وصلت الجزيئات المعاد تصميمها إلى العقد اللمفاوية بكفاءة تبلغ حوالي أربع مرات أكثر من التصاميم الحالية، مع تقليل التراكم في الكبد بأكثر من 60 في المائة.

لماذا يكون استهداف العقد اللمفاوية مهماً

العقد اللمفاوية هي المراكز التشريحية للاستجابة المناعية التكيفية. عندما يصل مستضد اللقاح إلى عقدة لمفاوية، فإنه يقابل بالضبط الخلايا المناعية المتخصصة — خلايا B وخلايا T — التي تحتاج إلى تنشيطها لتوليد المناعة الدائمة. إن توصيل حمولة mRNA بكفاءة إلى العقد اللمفاوية يعني أن المزيد من المعلومات الوراثية المحفزة للمناعة تصل إلى الخلايا الصحيحة، وينقص ما يُهدر على الأنسجة حيث لا تثير استجابة مناعية مفيدة لكن قد تسبب الالتهاب.

تعتمد لقاحات LNP من الجيل الحالي بشكل أساسي على توصيل الكبد. الكبد ليس وجهة محايدة من الناحية المناعية — فهو فعلاً يعالج مستضدات اللقاح ويساهم في الاستجابة المناعية — لكنه أقل كفاءة بكثير في توليد مناعة قوية وطويلة الأمد من توصيل العقد اللمفاوية. يعتقد فريق البحث في بنسلفانيا أن تحسين استهداف العقد اللمفاوية قد يسمح للقاحات بتحقيق مناعة معادلة بجرعات أقل بكثير، مما يقلل من تكاليف التصنيع والمخاطر المرتبطة بالجرعة للآثار الجانبية.

تمتد الآثار إلى ما هو أبعد من لقاحات الأمراض المعدية. يسعى الباحثون الذين يطورون لقاحات السرطان من mRNA — التي تدرب الجهاز المناعي على التعرف على الأورام والمستضدات المرتبطة بها والهجوم عليها — لفترة طويلة إلى توصيل أكثر دقة إلى العقد اللمفاوية كقدرة تمكينية رئيسية. تتطلب العلاجات المناعية للسرطان تنشيط قوي بشكل خاص لخلايا T السامة للخلايا، والتي يتم تحفيزها بكفاءة أكثر في أنسجة العقد اللمفاوية.

الهندسة وراء التحسن

يركز ابتكار فريق بنسلفانيا على الدهون القابل للأيونات، مكون الجزيء النانوي الذي يستجيب لتغيرات الحموضة لتسهيل إطلاق mRNA داخل الخلايا. تم تحسين تصاميم الدهون القابل للأيونات السابقة بشكل أساسي لكفاءة امتصاص الخلايا وأداء إطلاق mRNA دون تخصص قوي لأنسجة العقد اللمفاوية. يتضمن التصميم الجديد تعديل هيكلي يزيد من تقاربية الجزيء لبروتين apolipoprotein E، بروتين دم يعمل كإشارة توجيه لخلايا مقيمة في العقد اللمفاوية.

تم تحديد التعديل من خلال عملية فحص منهجية اختبرت مئات من متغيرات البنية الدهنية، وتقييم كل منها لكفاءة امتصاص الخلايا وأداء توصيل mRNA وملف التوزيع البيولوجي. تم استخدام النمذجة الحسابية للتنبؤ بأي الميزات الهيكلية ستزيد من تقاربية العقد اللمفاوية قبل التركيب التجريبي، مما يقلل بشكل كبير من مساحة البحث.

احتفظت الجزيئة النانوية المعاد تصميمها بكفاءة التغليف العالية لـ mRNA والقدرة على إطلاق داخل الخلايا من جزيئات LNP القياسية مع إضافة قدرة استهداف العقد اللمفاوية — مما يعني أن التحسن في الدقة يأتي دون التضحية بأداء التوصيل التي تجعل جزيئات LNP فعالة في المقام الأول.

نحو لقاحات من الجيل القادم

بدأ فريق البحث في العمل مع شركاء أدويهم لتقييم تصميم LNP الجديد في صيغ اللقاح للإنفلونزا وفيروس الجهاز التنفسي المخلوي وعدة مؤشرات سرطانية. يتراوح الجدول الزمني من النتائج السابقة للسريرية إلى التقييم السريري عادة من سنتين إلى أربع سنوات، ويجب تجاوز عدة عقبات تنظيمية تتعلق بمكون الدهون الجديد قبل أن تتمكن التجارب البشرية من البدء.

لكن العلم الأساسي يتم استقباله بحماس كبير في مجتمع أبحاث اللقاحات. تم الاحتفاء بمنصات لقاح mRNA لقدرتها على التطور السريع، كما ثبت خلال وباء COVID-19 عندما انتقلت اللقاحات من التسلسل إلى النشر السريري في أقل من عام. يمكن لتحسين دقة استهداف نظام التوصيل أن يعزز كذلك مزايا المنصة عبر نطاق كامل من تطبيقات اللقاح والعلاجات.

قدمت جامعة بنسلفانيا براءات اختراع تغطي تصميم الدهون القابل للأيونات الجديد، وتتم المناقشات بشأن الترخيص مع عدة شركات أدوية. تم دعم البحث جزئياً من قبل منح من معاهد الصحة الوطنية ومبادرة اللقاح العالمي لمؤسسة جاتس، مما يعكس الاهتمام الواسع برفع تكنولوجيا توصيل mRNA إلى ما هو أبعد من تطبيقاتها الأولية COVID-19.

الآثار الأوسع لعلاجات mRNA

بعيداً عن اللقاحات، يكون لتحسن التوصيل الدقيق آثار على كون الكون المتسع من العلاجات القائمة على mRNA. يستكشف الباحثون العلاجات القائمة على mRNA للأمراض الوراثية وحالات نقص البروتين وتطبيقات الطب التجديدي. في العديد من هذه السياقات، يعتبر توصيل حمولة mRNA إلى أنسجة محددة — ليس فقط العقد اللمفاوية، بل أيضاً العضلات أو الأورام أو أنظمة أعضاء معينة — ضرورياً للفعالية العلاجية. تشير مبادئ الهندسة التي أوضحها فريق بنسلفانيا نحو قدرة أكثر عمومية لتصميم جزيئات LNP الموجهة للأنسجة من خلال ضبط مكونات الدهون التي تحكم التوزيع البيولوجي.

تقوم هذه المقالة على تقارير من Phys.org. اقرأ المقالة الأصلية.