اختراق عند تقاطع مشكلتين
التقيا بطريقة غير متوقعة وأنيقة: أكثر التحديات إلحاحًا في العلم والطب الحديث — أزمة النفايات البلاستيكية والحاجة إلى علاجات يمكن الوصول إليها لأمراض التنكس العصبي. قام الباحثون بهندسة البكتيريا بنجاح لتحطيم بلاستيك بولي إيثيلين تيريفثالات وتحويل الوسطاء الكيميائيين الناتجة إلى ليفودوبا، الدواء الأكثر فعالية المتاح لمعالجة أعراض مرض الشلل الرعاش. يمثل العمل نهجًا قد يكون محوليًا لكل من العلاج البيئي وتصنيع الأدوية الصيدلانية.
منشورة في Phys.org، تصف الأبحاث مسارًا بكتيريًا يأخذ بلاستيك PET — المادة المستخدمة في زجاجات المياه والتغليف الغذائي والألياف الاصطناعية — كمادة خام وينتج ليفودوبا (L-DOPA) كمخرجات نهائية من خلال سلسلة من التحولات الأيضية. يستفيد النهج من قدرة بكتيريا معينة على تفكيك PET إلى كتل البناء الكيميائية وتوجيه هذه الوسطاء عبر المسارات الحيوية الهندسية نحو جزيء هدف ذي قيمة سريرية راسخة.
تكمن أناقة النظام في طبيعته الدورية. يصبح نفايات بلاستيكية تتراكم حاليًا في مكبات النفايات والدوامات المحيطية المادة الخام لدواء يحسن نوعية الحياة لملايين الأشخاص الذين يعيشون مع مرض الشلل الرعاش. بدلاً من الحاجة إلى سلائف مشتقة من البترول والكيمياء التركيبية كثيفة الاستهلاك للطاقة، يعمل عملية التصنيع في درجة حرارة وضغط محيط داخل خلايا حية، مدعومة بالعمليات الأيضية التي طورتها البكتيريا على مدار مليارات السنين.
العلم وراء المسار
بلاستيك PET هو بوليمر مصنوع من وحدات متكررة من حمض التيريفثاليك وإيثيلين جلايكول، مرتبطة برابطات استر. يمكن للبكتيريا الهندسية للتعبير عن إنزيمات تحطيم PET — بناءً على اكتشاف البكتيريا المستهلكة للبلاستيك الطبيعية مثل Ideonella sakaiensis — أن تكسر هذه الروابط الإستيرية وتحرر مكونات المونومر من سلسلة البوليمر. يعمل حمض التيريفثاليك والإيثيلين جلايكول الناتج كنقاط دخول في المسار الحيوي الهندسي.
ليفودوبا هو سلائف كاتيكول أميني يحول الدماغ البشري إلى الدوبامين، الناقل العصبي المستنزف في مرض الشلل الرعاش. إنها مرتبطة حيويًا بحمض أميني عطري يسمى التيروزين، والذي بدوره مشتق من وسطاء مسار الشيكيمات التي تنتجها البكتيريا بشكل طبيعي كجزء من عملية الأيض الطبيعية. من خلال هندسة الوصلات بين منتجات تحطيم PET ومسار الشيكيمات، ومن هناك إلى مسار التوليف الحيوي لليفودوبا، أنشأ الباحثون مصنعًا خلويًا يحول كتل البناء الكيميائي للبلاستيك إلى مركب نشط عصبيًا.
تتطلب الهندسة الأيضية اللازمة لبناء هذا المسار عدة خطوات: التعبير عن إنزيمات تحطيم البلاستيك، وتوجيه الوسطاء نحو مسار الشيكيمات، ومنع تحويلهم إلى مسارات أيضية متنافسة، والتعبير عن الإنزيمات المصب اللازمة لإكمال تصنيع ليفودوبا. سمحت أدوات الهندسة الأيضية الحديثة بما في ذلك تحرير الجينوم بناءً على CRISPR وتحسين المسار الآلي للفريق بناء والتكرار على المسار بسرعة ودقة لم تكن ممكنة قبل عقد من الزمان.
ليفودوبا ومرض الشلل الرعاش
كانت ليفودوبا معيار الذهب للعلاج من مرض الشلل الرعاش لأكثر من خمسين سنة. ينتج الشلل الرعاش عن وفاة الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في منطقة من الدماغ تسمى المادة السوداء، مما يضعف السيطرة على الحركة وينتج عنه الارتعاش المميز والتيبس وصعوبات الحركة التي تحدد المرض. لأن الدوبامين لا يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي، يُعطى المرضى ليفودوبا، وهو سلف يمكنه عبور الدماغ والتحويل إلى دوبامين هناك، مما يعوض جزئيًا عن فقدان وظيفة الخلايا العصبية.
على الرغم من عمره والاستخدام الواسع النطاق، تبقى ليفودوبا مكلفة في أجزاء كثيرة من العالم وتواجه نقاط ضعف في السلسلة الإمدادية المرتبطة بالتصنيع الكيميائي التقليدي. يتطلب تصنيع ليفودوبا من خلال الكيمياء العضوية التقليدية كيماويات سلف محددة وعمليات متعددة الخطوات تخلق تعقيد الإنتاج والتكلفة. سيفيد مسار التصنيع القائم على التكنولوجيا البيولوجية الذي يمكنه تقليل هذه التكاليف والتبعيات مئات الآلاف من الأشخاص الذين يتم تشخيصهم حديثًا بمرض الشلل الرعاش سنويًا عالميًا، خاصة في الدول منخفضة الدخل حيث تخلق تكاليف الأدوية حواجز وصول كبيرة.
تتناسب الأبحاث أيضًا مع جهد أوسع لتطوير أساليب التصنيع البيولوجي لتوليف الأدوية التي توفر فوائد تكلفة وبيئية وسلسلة إمدادات على مسارات التوليف البتروكيميائي. إصدارات مشتقة من الناحية الحيوية من العديد من الأدوية موجودة بالفعل في الإنتاج، والتقدم في الهندسة الأيضية يوسع باستمرار نطاق الجزيئات التي يمكن إنتاجها بكفاءة من خلال الأنظمة الميكروبية الهندسية.
الأبعاد البيئية واقتصاد دائري
يعتبر الإطار البيئي لهذا البحث مهمًا مثل الإطار الصيدلاني. يبقى تلوث البلاستيك أحد أكثر التحديات البيئية التي لا يمكن حلها بسهولة التي يواجهها الكوكب. تستمر الإنتاج العالمي للبلاستيك في الارتفاع، وتظل معدلات إعادة التدوير منخفضة لمعظم أنواع البلاستيك، واستمرار المواد البلاستيكية في البيئة — التفكك إلى جزيئات ميكروية تدخل السلاسل الغذائية وإمدادات المياه — يمثل ضررًا تسمر امتداده الكامل يتم توصيفه بواسطة الباحثين.
جذبت الأساليب البيولوجية لتحطيم البلاستيك اهتمامًا كبيرًا كمكملات محتملة لإعادة التدوير الميكانيكي والمعالجة الحرارية. كان التحدي هو العثور على أنظمة ميكروبية تحطم البلاستيك بسرعة كافية وتنتج منتجات مفيدة بدلاً من ثاني أكسيد الكربون. نظام يحطم PET بينما ينتج مركبًا صيدلانيًا قيمًا بدلاً من مجرد تمعدن كربون البلاستيك يغير اقتصاديات معالجة البلاستيك البيولوجية، مما قد ينشئ حوافز مالية للنشر التي تفتقر إلى نهج العلاج البحت.
يمكن لالتقاط القيمة من إنتاج ليفودوبا، من حيث المبدأ، أن يدعم تكاليف تشغيل أنظمة المفاعلات الحيوية التي تعالج نفايات البلاستيك — نموذج اقتصاد دائري تدفع فيه منتجات التحطيم ثمن العلاج. ما إذا كانت هذه المنطق الاقتصادي يصمد على نطاق صناعي يتطلب تحليل العائد والتكاليف الإنتاجية والديناميكيات السوقية التي لم يعالجها البحث الحالي بعد، لكن الإطار المفاهيمي لنظام علاج البلاستيك ذي القيمة الإيجابية مقنع.
ما يأتي بعد ذلك
يبقى البحث في مرحلة مبكرة — إثبات المفهوم في ظروف المختبر باستخدام سلالات بكتيرية محسنة والظروف التجريبية المضبوطة. الانتقال من المختبر إلى الحجم التجريبي إلى النشر الصناعي ينطوي على تحديات هندسية كبيرة حول تحسين العائد واستقرار السلالة وتصميم المفاعل واستخراج المنتجات والتنقية والامتثال التنظيمي للتصنيع الصيدلاني. يتضمن كل من هذه الخطوات عملًا وتثمينًا كبيرين يتجاوزان ما يمثله البحث الحالي.
سيتعين على منظمي الأدوية أيضًا تقييم ما إذا كانت ليفودوبا المشتقة من التكنولوجيا البيولوجية تفي بمعايير النقاء والاتساق المطلوبة للاستخدام السريري — وهي عملية تنطبق على أي مسار تصنيع جديد لدواء معتمد بغض النظر عن كيفية إنتاجه. المسار التنظيمي موجود وتمت الملاحة له للأدوية الأخرى المشتقة بيولوجيًا، لكنه يضيف الوقت والتكاليف لعملية الترجمة. من المرجح أن تتضمن الخطوات التالية للباحثين تحسين العائد والقوة الميكانيكية وملفات التعريف النقاء التي ستدعم حالة استثمار ما بعد الحجم الإضافي.
يقوم هذا المقال على تقارير من Phys.org. اقرأ المقالة الأصلية.
