إشارة أمان خطيرة جداً لا يمكن تجاهلها
تقوم شركة إيبسن الصيدلانية الفرنسية بسحب عقار السرطان Tazverik (tazemetostat) من السوق طواعية بعد أن حددت لجنة مراقبة بيانات مستقلة حالات سرطانات ثانوية تنشأ في الأنسجة المكونة للدم لدى المرضى في تجربة سريرية تأكيدية. يشكل السحب نكسة كبيرة للمرضى المصابين بالساركوما الظهارية والليمفوما الجريبية الذين اعتمدوا على العقار، ويثير تساؤلات أوسع حول مسار الموافقة المسرعة الذي أدى إلى وصول Tazverik إلى السوق.
تمت الموافقة على Tazverik لأول مرة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA في يناير 2020 بموجب برنامج الموافقة المسرعة لعلاج الساركوما الظهارية، وهو سرطان نسيجي نادر بخيارات علاجية قليلة. حصل العقار لاحقاً على موافقة مسرعة إضافية لعلاج الليمفوما الجريبية المنتكسة أو المقاومة للعلاج. بموجب مسار الموافقة المسرعة، يمكن للعقاقير أن تصل إلى المرضى بسرعة أكبر بناءً على نقاط النهاية البديلة — مثل تقليص الأورام — بينما تجري الشركة المصنعة تجارب تأكيدية للتحقق من الفائدة السريرية الفعلية.
ما الذي وجدته لجنة المراقبة
أبلغت لجنة مراقبة البيانات المستقلة التي تراجع التجربة التأكيدية لدلالة Tazverik للليمفوما الجريبية عن عدد غير متوقع من حالات الأورام الخبيثة الدموية الثانوية — سرطانات جديدة تنشأ في الدم ونخاع العظم — لدى المرضى الذين يتلقون العقار. هذه السرطانات الثانوية، التي قد تشمل متلازمة الخلل التنسجي النخاعي والليوكيميا النخاعية الحادة، حالات خطيرة وغالباً ما تهدد الحياة.
آلية العمل المحددة التي قد يعزز بها Tazverik سرطانات الدم الثانوية مرتبطة بهدفه الدوائي. Tazverik هو مثبط EZH2 — يحجب إنزيماً يسمى enhancer of zeste homolog 2 الذي يلعب دوراً في تنظيم الجينات من خلال التعديل الجيني. EZH2 هو histone methyltransferase يضيف مجموعات ميثيل إلى histones، وهي البروتينات التي يلتف حولها DNA، مما يؤدي فعلياً إلى إسكات جينات معينة.
في السرطانات حيث يكون EZH2 مفرطاً أو متحوراً، هذا الإسكات الجيني يمكن أن يقمع جينات منع الأورام ويعزز نمو السرطان. بحجب EZH2، تم تصميم Tazverik لإعادة تنشيط هذه الجينات المسكوتة وإبطاء تطور السرطان. ومع ذلك، يلعب EZH2 أيضاً أدواراً مهمة في نمو خلايا الدم الطبيعية، وقد يؤدي تثبيطه إلى تعطيل تنظيم الخلايا الجذعية المكونة للدم بطرق قد تؤهب للأورام الخبيثة الثانوية.
الموافقة المسرعة تحت المراجعة
يضيف سحب Tazverik إلى نقاش متزايد حول مسار الموافقة المسرعة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. تم تصميم البرنامج لتسريع الوصول إلى العلاجات التي قد تنقذ الحياة للحالات الخطيرة، خاصة عندما لا توجد بدائل مناسبة. في المقابل للوصول المبكر إلى السوق، توافق الشركات المصنعة على إجراء دراسات تأكيدية بعد التسويق للتحقق من أن العقار يوفر فائدة سريرية حقيقية.
يجادل المنتقدون بأن بعض العقاقير الموافق عليها بموجب هذا المسار تبقى في السوق لسنوات بدون أدلة تأكيدية، وأن مراقبة السلامة خلال فترة ما بعد الموافقة ليست دائماً صارمة بدرجة كافية. اتخذت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية خطوات في السنوات الأخيرة لتقوية برنامج الموافقة المسرعة، بما في ذلك السعي بنشاط لسحب العقاقير التي فشلت تجاربها التأكيدية.
حالة Tazverik مختلفة إلى حد ما — لم تفشل التجربة التأكيدية فقط في إظهار فائدة بل حددت بنشاط مخاوف سلامة جديدة. تبرز هذه النتيجة أهمية متطلب التجربة التأكيدية وتتحقق من صحة تصميم الإطار التنظيمي، حتى عندما تسلط الضوء على المخاطر التي يواجهها المرضى عند استخدام عقاقير موافق عليها على أساس الأدلة الأولية.
التأثير على المرضى
بالنسبة للمرضى الذين يتناولون حالياً Tazverik، يخلق السحب تحدياً علاجياً فوري. الساركوما الظهارية سرطان نادر للغاية بخيارات علاجية موافق عليها قليلة جداً، و Tazverik كان أحد العلاجات الموجهة الوحيدة المتاحة. سيحتاج المرضى وأطباء الأورام الخاصين بهم إلى تقييم استراتيجيات العلاج البديلة، والتي قد تشمل العلاج الكيميائي التقليدي أو التسجيل في تجارب سريرية أو الاستخدام خارج الاستطبابات الرسمية للعوامل الموجهة الأخرى.
يتمتع مرضى الليمفوما الجريبية بخيارات علاجية أكثر، بما في ذلك عدة علاجات موجهة موافق عليها وعلاجات مناعية. ومع ذلك، سيواجه المرضى الذين استجابوا جيداً لـ Tazverik وكانوا يحافظون على السيطرة على المرض اضطراباً في التبديل بين العلاجات، بدون ضمان أن بديلاً سيكون فعالاً بنفس القدر.
الآثار الأوسع لمثبطات EZH2
قد تكون إشارة السلامة لها آثار تتجاوز Tazverik. هناك مثبطات EZH2 أخرى قيد التطوير السريري، وقد تدفع النتيجة المتعلقة بالأورام الخبيثة الدموية الثانوية إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إلى المطالبة بمراقبة معززة للسلامة لفئة الأدوية بأكملها. ستحتاج الشركات المصنعة لمثبطات EZH2 المنافسة إلى تقييم ما إذا كان خطر السرطان الثانوي خاص بـ Tazverik أو متأصل في آلية تثبيط EZH2.
لقد واجهت العلاجات الوراثية كفئة تساؤلات حول السلامة طويلة الأجل، لأن الإنزيمات التي تستهدفها متورطة في عمليات بيولوجية أساسية تتجاوز السرطان بكثير. تعطيل التنظيم الجيني يمكن أن يكون له تأثيرات متابعة غير متوقعة على التعبير الجيني في الأنسجة السليمة، وقد تستغرق هذه التأثيرات سنوات لتظهر كعواقب سريرية.
رد إيبسن
ذكرت إيبسن أنها تعمل مع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والسلطات التنظيمية الدولية لإدارة عملية السحب، بما في ذلك تقديم التوجيهات لمقدمي الرعاية الصحية والمرضى حول الانتقال بعيداً عن العقار. استحوذت الشركة على Tazverik من خلال شرائها لـ Epizyme في 2022 وكانت تستثمر في توسيع المؤشرات الموافق عليها للعقار. يمثل السحب خسارة مالية وانتكاسة استراتيجية لمحفظة الأورام في إيبسن، على الرغم من أن الشركة تحتفظ بخط أنابيب متنوع عبر عدة مجالات علاجية.
تستند هذه المقالة إلى تقارير من endpoints.news. اقرأ المقالة الأصلية.
