قد تكون أضعف نقطة في CAR T هي الخلايا المناعية المتقدمة في العمر لدى المريض نفسه

لماذا قد يظل علاج قوي للسرطان قاصرًا

لا يزال علاج الخلايا التائية CAR T أحد أكثر الأفكار طموحًا في علاج السرطان: أخذ الخلايا المناعية الخاصة بالمريض، وإعادة هندستها لتتعرف إلى السرطان، وتوسيعها خارج الجسم، ثم إعادتها كدواء حي. لدى بعض المرضى، أنتج هذا النهج حالات هدوء طويلة الأمد. أما لدى آخرين، فلم يحقق أي تقدم يُذكر.

تقدم أبحاث جديدة من جامعة روتجرز، نُشرت في Cell Reports، تفسيرًا أوضح لجزء من هذا التباين على الأقل. وتحدد الدراسة الحالة الابتدائية لخلايا T CD8+ لدى المريض بوصفها عاملًا مهمًا في ما إذا كان منتج CAR T يمكن تصنيعه بنجاح، وما إذا كان من المرجح أن يعمل بعد التسريب.

تكمن المشكلة الأساسية في الشيخوخة الخلوية. وهي خلايا مناعية دخلت في حالة معيبة شبيهة بالشيخوخة، لم تعد تنقسم بفاعلية، وتتحرك بشكل سيئ، وتفقد جزءًا من قدرتها على قتل الخلايا المريضة. وبالنسبة لعلاج يعتمد على جمع خلايا T لدى المريض وتكثيرها في المختبر، فإن ذلك يشكل قيدًا بيولوجيًا وتصنيعيًا كبيرًا.

ما الذي وجده الباحثون

ركز فريق روتجرز على خلايا T CD8+ السامة للخلايا، وهي الفئة الرئيسية في الجهاز المناعي المسؤولة عن قتل السرطان. ووفقًا للدراسة، فإن الشيخوخة شائعة في هذه الخلايا وتزداد كثيرًا مع التقدم في العمر. لدى البالغين الشباب، قد تكون نحو 20% إلى 30% من خلايا T CD8+ الدائرة في الدم في حالة شيخوخة. أما لدى من تبلغ أعمارهم 55 عامًا فأكثر، فقد ترتفع هذه النسبة إلى ما بين 55% و80%.

وهذا مهم لأن إنتاج CAR T يعتمد على توسع قوي. عندما زرع الباحثون خلايا T CD8+ من متبرعين لديهم عبء مرتفع من الشيخوخة ضمن ظروف التصنيع القياسية لـ CAR T، توسعت هذه الخلايا بدرجة أقل بكثير من الخلايا المأخوذة من متبرعين بمستويات أقل من الشيخوخة.

بعد ذلك، استخدم الفريق بصمات جينية مرتبطة بخلايا T الهرمة لتحليل بيانات سريرية منشورة لمرضى ليمفوما كانوا قد تلقوا بالفعل علاج CAR T. ووجدوا أن المرضى الذين أظهرت خلاياهم الابتدائية ومنتجاتهم الخلوية النهائية بصمات شيخوخة أقوى كانوا أكثر عرضة بشكل ملحوظ لفشل العلاج.

هذا الاكتشاف يربط ملاحظة تصنيعية بنتيجة سريرية. وهو يشير إلى أن المشكلة لا تكمن فقط في أن بعض المنتجات الخلوية أصعب في الإنتاج على نطاق واسع، بل أيضًا في أن الحالة البيولوجية للخلايا قد تنتقل إلى العلاج النهائي وتؤثر في أدائه داخل المريض.

لماذا يعد هذا مهمًا للمرحلة التالية من العلاج الخلوي

قضى مجال CAR T سنوات في تحسين النواقل والمستقبلات وأنظمة التهيئة واختيار المرضى. تنقل هذه الدراسة الانتباه إلى متغير أقل ظهورًا، لكنه قد يكون حاسمًا: اللياقة الأساسية للخلايا المناعية المستخدمة في تصنيع العلاج.

ولذلك، فإن لها آثارًا فورية على كل من التصنيع والتخطيط السريري. إذا أمكن قياس الشيخوخة بشكل موثوق قبل بدء الإنتاج، فقد تتمكن فرق العلاج من تحديد المرضى الأكثر عرضة لتلقي منتج ضعيف أو عدم تلقي منتج فعّال على الإطلاق. وقد يساعد ذلك في ضبط التوقعات، وتبسيط قرارات الإنتاج، ودعم استراتيجيات التدخل المبكر.

كما أنه يفتح الباب لإعادة تصميم سير العمل التصنيعي حول جودة الخلايا بدلًا من التعامل مع كل المواد المصدرية على أنها قابلة للاستخدام بدرجة متساوية. وقد يصبح فحص الشيخوخة، أو إثراء مجموعات الخلايا الأكثر صحة، أو تطوير طرق لعكس الحالة الهرمة أو تجاوزها، أدوات مهمة لتحسين معدلات الاستجابة.

من إشارة بحثية إلى أداة فرز عملية

لا تدعي الدراسة أنها حلت فشل CAR T. فبيولوجيا السرطان، وعبء الورم، والكبت المناعي، وتوقيت العلاج، كلها لا تزال مهمة. لكنها تحدد عاملًا علويًا محتملًا يمكن قياسه قبل تصنيع الدواء وقبل تسريبه للمريض.

وهذا يجعل النتيجة قابلة للتطبيق على نحو غير معتاد. فكثير من تفسيرات فشل العلاج لا تظهر إلا بعد أن يكون العلاج قد فشل بالفعل. أما حالة خلايا T الابتدائية فهي شيء قد يتمكن المصنعون والأطباء من تقييمه في بداية العملية.

وبالنسبة لعلاج مكلف، ومخصص، وحساس للوقت، فإن هذا الفارق مهم. قد يقلل التنبؤ الأفضل في مرحلة الجمع من الجهد المهدَر، ويساعد في توجيه المرضى إلى استراتيجيات بديلة عندما تكون خلاياهم غير مرجح أن تدعم منتج CAR T قويًا.

ما الذي سيأتي بعد ذلك

تشير النتائج إلى عصر أكثر انتقائية وأكثر استنادًا إلى البيولوجيا في تصنيع العلاج الخلوي. فبدلًا من السؤال فقط عمّا إذا كان المريض مؤهلًا لـ CAR T على أساس المرض، قد يحتاج المجال إلى سؤال ما إذا كانت خلاياه المناعية في حالة جيدة بما يكفي لبناء علاج مستدام.

من المرجح أن تركز الأعمال المستقبلية على ما إذا كانت الشيخوخة قابلة للعكس، وما إذا كان يمكن عزل الفئات الفرعية الأكثر صحة من خلايا T بشكل تفضيلي، وما إذا كان ينبغي إدراج بصمات الشيخوخة في اتخاذ القرار السريري الروتيني. وإذا نجحت هذه الخطوات، فقد تكون الفائدة كبيرة: منتجات أفضل، ونتائج أكثر قابلية للتنبؤ، وعدد أقل من المرضى الذين يخضعون لعلاج مرهق مع فرصة ضعيفة جدًا للاستجابة.

في الوقت الحالي، تضيف دراسة روتجرز دقة إلى مشكلة طالما أرهقت أطباء الأورام والمرضى على حد سواء. لا يفشل علاج CAR T فقط لأن السرطان صعب العلاج. ففي بعض الحالات، قد يفشل لأن المادة الخام اللازمة لبناء العلاج قد استهلكت بيولوجيًا بالفعل قبل أن يبدأ التصنيع أصلًا.

هذه المقالة مبنية على تقرير من Medical Xpress. اقرأ المقال الأصلي.