نموذج جديد لمشكلة صعبة في علاج السرطان
غيّرت مثبطات نقاط التفتيش المناعية رعاية مرضى السرطان، إذ تساعد الجهاز المناعي على التعرّف إلى الأورام ومهاجمتها. لكن تنشيط المناعة نفسه قد ينقلب ضد الأنسجة السليمة. وقد تكون هذه الأحداث السلبية المرتبطة بالمناعة خطيرة بما يكفي لتتطلب دخول المستشفى، وتجبر المرضى على إيقاف العلاج، وتحد من قدرتهم على الاستفادة من العلاج المناعي.
أفاد باحثون في جامعة بيتسبرغ بطريقة جديدة لدراسة هذه المشكلة لدى الفئران. وحددت دراستهم، المنشورة في Cell، الخلايا المناعية غير المستقرة أو «الهشة» بوصفها عاملًا مهمًا في الآثار الجانبية الالتهابية المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش. وتشير الدراسة أيضًا إلى أن النظام الغذائي وميكروبيوم الأمعاء قد يؤثران في شدة هذه الآثار الجانبية.
لا تثبت النتائج وجود علاج جديد للمرضى. لكنها توفر نظامًا قبل سريري يهدف إلى عكس التباين المشاهد بصورة أقرب لدى الأشخاص الذين يتلقون العلاج المناعي للسرطان. وقد يساعد ذلك الباحثين على فهم سبب ظهور الأحداث السلبية لدى بعض المرضى دون غيرهم، واختبار أساليب تهدف إلى تقليل الالتهاب السام من دون تقويض الفائدة المضادة للسرطان.
لماذا يصعب التنبؤ بالأحداث السلبية
صُممت مثبطات نقاط التفتيش لتحرير القيود المفروضة على نشاط المناعة. وقد تنتج هذه الاستراتيجية استجابات مستدامة ضد بعض السرطانات، لكنها قد تعطل أيضًا التحمل المناعي الطبيعي. ويمكن أن يؤثر الالتهاب الناتج في أنسجة مختلفة وأن يتفاوت بدرجة كبيرة من مريض إلى آخر.
ووفقًا لفريق بيتسبرغ، يعاني ما يصل إلى 25% من الأشخاص الذين عولجوا بمثبطات نقاط التفتيش المناعية أحداثًا سلبية خطيرة. كما يصف الباحثون الأحداث السلبية المرتبطة بالمناعة بأنها مشكلة رئيسية في جودة الحياة؛ ففي بعض الحالات قد تؤدي المضاعفات إلى إنهاء العلاج تمامًا. ولا توجد علاجات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مخصصة لهذه الأحداث.
جعل هذا التباين نمذجة الحالة أمرًا صعبًا. فغالبًا ما اعتمدت أنظمة الفئران القائمة على حيوانات معدلة وراثيًا أو ظروف تجريبية لا تلتقط نطاق الحالات المناعية والميكروبية الموجودة لدى المرضى. ونتيجة لذلك، واجه الباحثون فجوة بين مضاعفة مهمة سريريًا ونماذج مختبرية مناسبة لتفسيرها.
نهج قبل سريري قائم على النظام الغذائي
بدأ باحثو بيتسبرغ بسؤال عملي: هل يمكن لعوامل شائعة مرتبطة بنمط الحياة، ولا سيما النظام الغذائي وميكروبيوم الأمعاء، أن تشكل الجهاز المناعي للمضيف قبل بدء العلاج المناعي؟ وأنشأوا نموذجًا لدى الفئران من خلال إطعام الحيوانات نظامًا غذائيًا خاصًا شبيهًا بالنظام البشري قبل العلاج بمثبطات نقاط التفتيش وأثناءه.
ووفقًا للتقرير، أعاد النموذج الناتج إنتاج سمات مناعية وميكروبيومية متعددة مرتبطة بالأحداث السلبية لدى البشر. وبدلًا من الاعتماد solely على التلاعب الجيني، يستخدم النهج النظام الغذائي لخلق ظروف يمكن فيها رصد الاستجابات الالتهابية المرتبطة بالعلاج ودراستها.
وتكمن أهمية هذا التصميم في أن النظام الغذائي قد يؤثر في مجتمعات الميكروبات التي تعيش في الأمعاء، ويمكن لهذه الميكروبات بدورها أن تؤثر في النشاط المناعي. وأفادت الدراسة بأن النظام الغذائي وتركيب الميكروبيوم أثّرا معًا في شدة الأثر الجانبي لدى الفئران. ولم يقدّم الباحثون النتيجة بوصفها توصية غذائية للأشخاص الذين يتلقون العلاج المناعي. بل تشير إلى متغيرات قد يلزم أخذها في الاعتبار عند محاولة فهم سبب اختلاف السمية بين المرضى.
الخلايا المناعية الهشة تظهر كهدف محتمل
يركز العمل على خلايا مناعية هشة أصبحت غير مستقرة في النموذج وأسهمت في الالتهاب. ووجد الفريق أنه يستطيع عكس الالتهاب لدى الفئران من خلال إيقاف تشغيل بروتين في تلك الخلايا.
توفر هذه النتيجة خيطًا آليًا، لا علاجًا جاهزًا للاستخدام. فالتجارب على الفئران لا تثبت أن التدخل نفسه سيكون آمنًا أو فعالًا لدى البشر، ولا سيما في سياق علاج السرطان، حيث قد تترتب على كبح النشاط المناعي الخطأ عواقب على السيطرة على الورم. ومع ذلك، فإن تحديد حالة خلوية واضحة وبروتين مرتبط بها يمنح الدراسات اللاحقة نقطة انطلاق أكثر دقة من كبت المناعة الواسع وحده.
وعليه، تتمثل المساهمة المركزية للدراسة في جانبين. فهي تربط شدة الأثر الجانبي لمثبطات نقاط التفتيش ببيئة المضيف، بما في ذلك النظام الغذائي وتركيب الميكروبيوم، وتحدد آلية خلوية يمكن التلاعب بها في بيئة قبل سريرية. وقد تدعم هذه النتائج مجتمعة أعمالًا مستقبلية بشأن المؤشرات الحيوية وتصنيف المخاطر والتدخلات التي تحافظ على إتاحة العلاج المناعي لعدد أكبر من المرضى.
ما الخطوة التالية
الخطوة التالية المباشرة هي التحقق. وسيحتاج الباحثون إلى تحديد ما إذا كان يمكن رصد حالات مماثلة من الخلايا المناعية الهشة وأنماط مرتبطة بالميكروبيوم لدى الأشخاص الذين يتلقون مثبطات نقاط التفتيش. كما سيحتاجون إلى اختبار ما إذا كان تغيير البروتين المعني أو العوامل المرتبطة بالنظام الغذائي أو المجتمعات الميكروبية يمكن أن يقلل الأحداث السلبية بأمان من دون خفض التأثير المضاد للسرطان للعلاج.
في الوقت الحالي، تضيف الدراسة أدلة على أن الاستجابة المناعية لعلاج السرطان تتشكل بأكثر من الدواء والورم وحدهما. فقد تكون البيئة المناعية والميكروبية الأساسية للمريض جزءًا من المعادلة. ويمكن لنموذج يلتقط قدرًا أكبر من هذا التعقيد أن يجعل دراسة هذه المضاعفة غير المتوقعة، والتي تحد العلاج أحيانًا، أسهل.
تستند هذه المقالة إلى تقرير من Medical Xpress. اقرأ المقالة الأصلية.
Originally published on medicalxpress.com
