引言
在2026年7月《科学》杂志（第393卷，第6806期）发表的一项开创性研究中，研究人员推出了TranscriptFormer，一种能够构建跨越15亿年进化的全面细胞图谱的生成式人工智能模型。这种创新方法利用深度学习绘制跨物种的细胞状态，为细胞类型和基因调控网络的进化起源提供了前所未有的见解。
什么是TranscriptFormer？
TranscriptFormer是一种生成式AI模型，旨在预测和重建多种生物的基因表达谱。通过在大量单细胞转录组学数据集上训练，该模型学习了进化时间中保守或分化的基因调控的潜在模式。结果是一个动态的细胞图谱，不仅记录了已知的细胞类型，还预测了祖先和中间细胞状态。
该模型的架构基于Transformer网络，类似于GPT等大型语言模型所使用的架构，但针对生物序列数据进行了调整。它将基因表达数据作为语言处理，其中每个基因的表达水平类似于句子中的单词，而细胞上下文提供语法。这使得TranscriptFormer能够生成从未被实验观察到的细胞的合理表达谱，有效填补了我们对进化理解中的空白。
主要发现
该研究证明，TranscriptFormer能够准确重建相隔多达15亿年进化的生物（包括动物、植物、真菌和原生生物）的细胞类型。该模型识别出普遍保守的核心基因调控程序，以及产生复杂组织和器官的谱系特异性创新。
最引人注目的发现之一是预测了一种可能存在于最后真核共同祖先（LECA）中的共同祖先细胞类型。这种假设的细胞类型表现出现代干细胞和免疫细胞中特征的组合，表明最早的真核生物具有原始形式的细胞分化。
此外，TranscriptFormer揭示了某些基因调控网络如何在进化中被重新利用。例如，动物神经发育中涉及的基因与植物中控制应激反应的基因表现出相似性，表明看似不相关的生物过程之间存在深远的进化联系。
方法
研究人员收集了来自100多个物种的大量单细胞RNA测序数据集，代表了真核生命树的主要分支。这些数据用于以自监督方式训练TranscriptFormer模型，模型学习根据周围上下文预测被掩盖的基因表达值。
为了验证模型的预测，团队将其与未包含在训练集中的物种的实验确定的细胞图谱进行了比较。TranscriptFormer在重建已知细胞类型方面实现了高精度，并且还识别出后来通过靶向实验证实的新型细胞状态。
该模型的生成能力进一步通过模拟进化场景（例如从单细胞到多细胞生命的转变）进行了测试。TranscriptFormer成功预测了连接单细胞祖先和复杂多细胞生物的中间细胞类型，为研究进化转变提供了计算框架。
对生物学和医学的影响
TranscriptFormer对基础生物学和应用医学都具有深远影响。通过提供跨进化的细胞多样性全面视图，该模型有助于识别对细胞功能至关重要的保守基因和通路。这些知识可以为涉及细胞功能障碍的疾病（如癌症和退行性疾病）的新疗法开发提供信息。
此外，TranscriptFormer的生成特性允许研究人员探索“假设”场景，例如细胞如何响应遗传扰动或环境变化。这可以通过预测脱靶效应或识别新药物靶点来加速药物发现。
该研究还为进化发育生物学（evo-devo）开辟了新途径，使科学家能够检验关于细胞类型起源以及驱动重大进化创新的遗传变化的假设。
局限性与未来方向
尽管TranscriptFormer代表了一项重大进展，但作者承认存在若干局限性。该模型的预测仅取决于训练数据的质量，物种代表性或实验条件的偏差可能影响准确性。此外，该模型未考虑表观遗传修饰或转录后调控，这些在细胞身份中起重要作用。
未来的工作将侧重于整合多组学数据，包括染色质可及性和蛋白质水平，以创建更全面的细胞状态视图。研究人员还计划将图谱扩展到更多物种，特别是来自生命树中研究较少的分支。
结论
TranscriptFormer标志着计算生物学的新时代，生成式AI能够以非凡的保真度重建细胞的进化历史。通过跨越15亿年的进化，这个细胞图谱为理解细胞多样性和基因调控原理提供了一个统一框架。随着模型的不断发展，它有望改变我们对生命细胞基础的理解。
本文基于《科学》（AAAS）的报道。阅读原文。
Originally published on science.org