科学家改造T细胞攻击肿瘤细胞，打破免疫耐受

癌症中的自身耐受问题

免疫系统在对抗癌症时面临基本困境：大多数肿瘤来自身体自身细胞，展示免疫系统已学会忽视的蛋白质。这种耐受性——防止自身免疫病的关键保护机制——被癌细胞无情地利用，癌细胞呈现T细胞不会攻击的自源性抗原。选择性地打破这种耐受性，使T细胞能够消除癌症同时保持健康组织完整，一直是癌症免疫疗法的中心挑战。

发表在《科学》杂志上的一项新研究描述了突破性方法：通过改造T细胞受体的机械特性来创造研究人员所谓的与肿瘤抗原的粘合键相互作用。该技术从根本上改变了T细胞识别和响应肿瘤大量展示的自身蛋白质的方式。

什么是粘合键工程

大多数分子键在受到机械力作用时会减弱——这是滑动键的特征。粘合键则相反直觉：它们在张力下实际上增强。这种现象最初在细菌粘着分子中被发现，此后在许多生物系统中被发现，这些系统中细胞需要在剪切应力下保持附着力。

T细胞受体在免疫监视过程中自然与某些抗原形成粘合键——T细胞在组织中巡逻时产生的拉力实际上有助于它们区分强结合和弱结合目标。研究人员现在已改造TCR以特异性地与低亲和力自身抗原形成粘合键，这是肿瘤细胞展示的且正常T细胞会忽视的那种抗原。

通过修改受体中控制其对力的机械反应的关键氨基酸残基，研究小组创造了TCR，机械力施加越多，它与肿瘤抗原的结合就越强。这不需要固有的更强初始结合事件——这可能会引发自身免疫——而是改变了受体对T细胞与靶细胞相互作用物理环境的反应。

在不引发自身免疫的情况下克服耐受性

粘合键方法的优雅之处在于其选择性。由于增强的结合只在机械拉力下发生——当T细胞积极拉动靶时产生的那种——它需要真正免疫反应的完整参与序列，而不仅仅是与循环中自身抗原的被动接触。这降低了改造T细胞攻击表达相同自身蛋白质的健康组织的风险。

实验室测试表明，配备改造粘合键受体的T细胞可以消除表达低亲和力自身抗原的肿瘤细胞，同时对具有相同蛋白质的正常细胞表现出显著降低的反应性。这种区分并不完美，研究小组承认需要在进一步研究中表征残留的自身免疫风险——但该原理已被验证。

对癌症免疫疗法的影响

目前的癌症免疫疗法面临重大限制。CAR-T细胞疗法需要识别和靶向健康组织上不存在的肿瘤抗原——这一要求排除了大多数实体肿瘤。检查点抑制剂通过消除对现有T细胞反应的制动来工作，但无法在耐受性已完全沉默的情况下创造反应。

粘合键工程提供了超越这些限制的潜在途径。如果该方法可应用于实体肿瘤过表达的广泛自身抗原——如MUC1、HER2和survivin等在许多常见癌症中出现的蛋白质——它可能为目前没有有效靶向选择的肿瘤类型提供免疫疗法。该研究处于实验室阶段，小鼠模型实验证明了概念验证，但它代表了数十年来利用免疫系统对抗癌症的努力中真正新的方向。

本文基于《科学》杂志(AAAS)的报道。阅读原始文章。