研究发现他汀类药物导致肌肉疼痛的分子途径

研究人员将他汀相关肌肉损伤与钙泄漏联系起来

不列颠哥伦比亚大学和威斯康星大学麦迪逊分校的科学家发现了一种可能解释他汀类药物为何有时会引起肌肉疼痛、无力，极少数情况下还会造成严重肌肉损伤的分子机制。他们在《Nature Communications》报告的研究结果显示，他汀分子与一种控制肌肉细胞内钙流动的蛋白通道之间存在相互作用。

他汀类药物是广泛使用的降胆固醇药物，有助于降低心脏病发作和中风风险。它们的心血管获益十分显著，但部分患者会出现与肌肉有关的副作用。这项新研究并未质疑他汀类药物在预防心血管疾病方面的作用。相反，它提出了不良作用如何在肌肉组织中产生的解释，也可能帮助研究人员开发副作用更少的药物。

研究的核心是1型兰尼碱受体，即RyR1。这是一种调节肌肉细胞钙释放的蛋白。在正常情况下，当肌肉收缩需要钙时，该通道会以受控方式打开。研究人员发现，他汀类药物可以与该通道结合并使其保持开放，让钙持续泄漏到通常受到严格控制的区域。

为什么肌肉中的钙控制很重要

钙对肌肉功能至关重要。肌肉细胞通过时间精确的钙释放启动收缩，随后恢复钙平衡。通道持续开放会破坏这种平衡。研究人员表示，持续泄漏会造成损伤肌肉组织的条件，并解释从肌肉不适到更严重并发症的一系列症状。

研究使用了冷冻电子显微镜，这种方法能够让研究人员以很高的细节观察蛋白质结构。通过观察他汀分子如何与RyR1相互作用，研究团队确定了药物可能影响肌肉细胞的一条直接分子路径。

主要作者、UBC生物化学与分子生物学系博士后研究人员Steven Molinarolo表示，研究团队能够观察到他汀如何附着在通道上。这项工作将这种物理相互作用与功能后果联系起来：钙通道被保持开放，而不是像受控闸门一样运行。

解释一个已知的临床问题

与他汀类药物相关的肌肉症状早已被医学界认识，尽管这些药物仍是降低胆固醇和预防心血管事件的重要工具。对一些人来说，症状可能包括疼痛或无力。少数患者可能出现严重的肌肉分解，这种并发症可能导致肾衰竭。

新描述的机制为研究这些影响为何发生以及如何预防提供了具体靶点。它也从分子层面重新定义了这一问题：科学家不必再把肌肉症状视为一种笼统或定义不清的反应，而可以研究单个化合物如何与关键的钙调控蛋白相互作用。

相关材料称，这一发现可能为更安全的降胆固醇药物打开大门。这一可能性仍属于未来展望。结构和机制方面的发现是重要基础，但将其转化为新药或改良型他汀类药物，还需要更多研究、药物设计工作和临床试验。

这一结果对药物设计意味着什么

一种药物可能在实现预期作用方面非常有效，但仍会通过与体内其他部位发生相互作用而产生副作用。研究表明，就他汀相关肌肉损伤而言，一个相关的脱靶相互作用可能是他汀与RyR1结合。如果科学家能够保留降胆固醇活性，同时减少或避免这种相互作用，就可能设计出肌肉毒性风险较低的治疗方法。

这项工作还可能帮助研究人员更精确地比较不同他汀分子。相关材料描述了对三种他汀分子的研究，以及它们与钙通道关系的结构成像。未来研究可以在此基础上评估，特定化学特征是否会以不同方式影响该通道，以及这些差异是否与肌肉效应相对应。

这尤其重要，因为患者对药物的反应并不完全相同。分子机制可以为研究易感性差异提供起点，尽管所提供的报告并未确定哪些患者更可能出现症状，也未建议改变临床治疗。

患者不应仅凭这项研究改变治疗

这项研究有助于解释一种副作用，但并不意味着患者应在没有医生指导的情况下停止处方他汀类药物。他汀类药物有助于预防心脏病发作和中风，任何关于用药的决定都应权衡已知的心血管获益、个人症状和风险。出现肌肉疼痛或无力的患者应与临床医生讨论，由医生评估可能原因并确定适当的下一步。

对研究人员而言，这项进展在于看清了一个此前未能以如此细节解析的特定相互作用。冷冻电子显微镜使研究团队几乎能够逐原子观察结合事件，并将结构观察与肌肉细胞中的钙失调联系起来。

对药物开发而言，其意义在于有可能将所需作用与不良作用分离开来。目标不是放弃一个已经帮助数百万人预防心血管疾病的药物类别，而是理解并减少可能伤害部分患者肌肉组织的分子途径。

为下一阶段研究提供更明确的靶点

该研究提供了一个可检验的他汀相关肌肉损伤机制：他汀与RyR1结合，可以迫使原本调节钙流动的通道保持开放，从而导致持续的钙泄漏。下一项科学挑战是利用这一发现开发和评估更安全的治疗方法，同时保留使他汀类药物如此重要的降胆固醇益处。

这项工作需要进一步的实验室研究，并最终需要临床证据。但通过确定一个长期已知副作用背后的特定蛋白质相互作用，研究人员已经将问题从观察层面推进到机制层面，也为未来的药物设计工作提供了更明确的起点。

本文根据Science Daily的报道编写。阅读原文。