你自己的身体正在为杀死你肾脏的细菌提供燃料

肾脏病中的意外罪魁祸首

慢性肾脏病影响全球超过8亿人口，是世界上主要死因之一，然而其进展在分子水平上仍然缺乏充分理解。Science杂志上发表的一项研究提供了一种新的机制见解，可能改变治疗策略：身体在肠道中自有的硝酸盐供应被Escherichia coli劫持，产生驱动CKD发展的有毒代谢物。

这一发现代表了我们对肠-肾轴的理解的重大进步——肠道微生物群落组成与肾脏功能之间的双向关系，在过去十年中已引起越来越多的研究关注。这一发现特别引人注目的是确定了宿主是造成自身损伤的细菌活动的无意推动者。

硝酸盐-吲哚途径

研究人员描述的机制如下所述。在慢性肾脏病患者中，肠道炎症和粘膜屏障破坏导致肠道环境中硝酸盐（宿主衍生分子）水平升高。在肠道中大量定居的大肠杆菌使用这种硝酸盐作为厌氧电子受体来促进其在氧气稀少的肠道环境中的代谢。

这种代谢活动的下游产物是吲哚，当大肠杆菌代谢氨基酸tryptophan时产生的化合物。吲哚从肠道吸收进入循环后，被肝脏转化为indoxyl sulfate——一种公认的uremic toxin，在肾脏病患者中积累，与肾脏功能加速下降、心血管疾病和炎症有关。

关键的新见解是上游联系：宿主衍生硝酸盐积极驱动这种生产。随着肾脏功能下降和肠道炎症恶化，更多硝酸盐可用；更多硝酸盐驱动更多大肠杆菌代谢活动；产生更多吲哚；更多indoxyl sulfate积累——形成一个自我放大的循环，加速驱动其发展的疾病本身。

这为什么改变了图景

以前关于indoxyl sulfate等uremic toxin的研究主要关注通过透析或限制tryptophan饮食来清除它们。本研究提出通过靶向上游细菌途径——特别是限制肠道中硝酸盐的可用性或破坏大肠杆菌的硝酸盐依赖代谢——可以在源头减缓毒素生成，而不是事后管理。

治疗意义跨越几个类别。限制CKD患者肠道环境中硝酸盐的饮食干预可能是一种方法，尽管硝酸盐在身体其他地方具有复杂且有时有益的作用。选择性微生物群落干预——使用益生菌、益生元或靶向静菌剂——来改变肠道生态学，远离利用硝酸盐的大肠杆菌，转向危害较少的物种，是另一条途径。

肠-肾轴变得更清晰

这项研究为将肠道微生物群dysbiosis与慢性肾脏病进展联系起来的不断增加的证据增添了机制深度。已知CKD患者与健康对照组相比，肠道微生物群落发生改变，具有更高丰度的urease-producing和indole-producing细菌，以及较低丰度的与肠屏障完整性相关的短链脂肪酸产生菌。

新研究提供的是一条具体的因果链：不仅仅是CKD患者的微生物群落不同，而是一个宿主因素——硝酸盐——与一个细菌物种相互作用以产生一种毒素，该毒素反馈到肾脏损伤中的确切方式。这种机制特异性是将基础微生物群落研究转化为可行动药物靶点的关键。研究人员使用小鼠模型和人类微生物群落数据来建立关系，为发现提供了跨物种有效性。

本文基于Science(AAAS)的报道。阅读原文。