大脑内时钟被发现驱动昼夜节律性疼痛周期

为什么疼痛的峰值和低谷遵循时钟

任何患有慢性疼痛的人都知道，疼痛在整个白天很少保持恒定。对于一些患者，疼痛在清晨加剧，而其他患者发现症状在下午晚些时候达到顶峰。数十年来，这一现象被归因于活动水平或用药时间，但在Science杂志上发表的新研究表明，大脑本身保持着一个专门与疼痛调节相关的生物钟。

研究团队利用光遗传学和单细胞RNA测序技术，追踪了这一机制的源头——位于下丘脑（一个位于大脑深处的小区域，协调身体许多节律功能，包括睡眠、饥饿和体温）中的专化神经元。该团队表明，这些神经元的一个独特群落表达核心昼夜节律时钟基因，并以可预测的日周期放电，调节整个疼痛感知系统的敏感性。

下丘脑振荡器的详细说明

该研究在视交叉上核及其邻近区域中确定了一群GABAergic神经元，它们充当伤害感受的主振荡器——神经系统检测和传递疼痛信号的生理过程。这些神经元向脊髓背角（疼痛信号首先进入中枢神经系统的地方）和导水管周围灰质（一个长期已知可以控制疼痛感知的中脑区域）发出投影。

通过选择性地仅在这些神经元中破坏时钟基因Bmal1，研究人员消除了小鼠疼痛敏感性的正常日节律，而不影响睡眠-觉醒周期或运动活动等任何其他昼夜节律行为。动物在整个24小时期间对机械和热刺激均一致超敏感，表明下丘脑中完整的时钟功能通常在某些时间提供保护性的灵敏度低谷。

相反，当团队人为地增强同一神经元中的时钟基因表达时，小鼠表现出延长的疼痛不敏感期，这一发现对开发与时钟自然节律相一致的定时镇痛干预具有明显的意义。

与慢性疼痛状况的联系

临床相关性是实质性的。包括类风湿性关节炎、纤维肌痛症、偏头痛和神经病理性疼痛在内的疾病都以症状严重程度的可预测日变波动为特征。到目前为止，这些波动的生物学基础理解不足。这项研究提供了机制解释：下丘脑疼痛时钟设定了敏感性的基线，当时钟被破坏时——通过轮班工作、时差、睡眠不足或疾病——保护性的低谷消失。

该团队进一步表明，慢性应激是持久疼痛状态发展的常见前兆，逐渐侵蚀下丘脑疼痛振荡器的幅度。在应激暴露的小鼠模型中，疼痛敏感性的昼夜节律在数周内变平，反映了许多中枢敏感化综合征患者在其病情进展时报告的节律性症状变化的丧失。

时间疗法的潜力

时间疗法——调整药物给药时间以与生物节律相一致的实践——已在肿瘤学和心血管医学中使用，但在疼痛管理中探索甚少。新的发现表明，如果在下丘脑时钟自然对抗疼痛信号的时间窗口内给予非阿片类镇痛药，可能会显著提高其有效性，可能允许更低的剂量来实现相同的缓解。

研究人员还指出，光照是视交叉上核的主要同步因子，原则上可以用来改变或加强振荡器的疼痛抑制阶段。这提出了非药理干预的可能性，例如早晨明亮光线疗法，作为对患有昼夜节律阶段破坏导致慢性疼痛患者的辅助治疗。

下一步包括使用功能性神经成像和昼夜节律生物标志物将这些发现转化为人类受试者。检查基于个人时间类型的现有镇痛药定时给药的临床试验已经在论文发表后在中国和欧洲的几个机构中设计。

本文基于Science (AAAS)的报道。阅读原始文章。