两个问题交汇处的突破
现代科学和医学中最紧迫的两个挑战——塑料废料危机和神经退行性疾病可获取治疗的需求——以出乎意料且优雅的方式相交。研究人员成功设计出能够分解聚对苯二甲酸乙二醇酯塑料并将产生的化学中间体转化为左旋多巴（管理帕金森病症状的最有效药物）的细菌。这项工作代表了一种对环境修复和制药制造都具有潜在变革性的方法。
这项发表在Phys.org上的研究描述了一条细菌途径，它以PET塑料（用于水瓶、食品包装和合成纤维的材料）作为原料，通过一系列代谢转化最终生产L-DOPA（左旋多巴）。该方法利用了某些细菌将PET解聚成其化学构建块的能力，然后通过设计的生物合成途径将这些中间体导向具有既定临床价值的目标分子。
该系统的优雅之处在于其循环性。目前在垃圾填埋场和大洋环流中积累的塑料废料成为了改善数百万帕金森患者生活质量的药物的原料。与其需要源于石油的前体物质和能量密集型合成化学不同，制造过程在生活细胞内以室温和室压条件下进行，由细菌在数十亿年进化中形成的代谢过程提供动力。
途径背后的科学
PET塑料是由对苯二甲酸和乙二醇的重复单元组成的聚合物，通过酯键相连。被设计用来表达PET降解酶的细菌——基于对自然界塑料消费细菌如Ideonella sakaiensis的发现——能够破裂这些酯键并释放聚合物链中的单体成分。产生的对苯二甲酸和乙二醇作为设计生物合成途径的入口点。
左旋多巴是一种儿茶酚胺前体物质，人脑将其转化为多巴胺——在帕金森病中耗尽的神经递质。它在生物合成上与芳香族氨基酸酪氨酸相关，酪氨酸又来源于莽草酸途径中间体，细菌作为其正常代谢的一部分自然产生这些中间体。通过在PET降解产物与莽草酸途径之间以及从那里到左旋多巴生物合成路线进行设计连接，研究人员创建了一个将塑料化学构建块转化为神经活跃化合物的细胞工厂。
构建此途径所需的代谢工程涉及多个步骤：表达塑料降解酶、将中间体引导至莽草酸途径、防止它们偏向竞争代谢路线，以及表达完成左旋多巴合成所需的下游酶。包括基于CRISPR的基因组编辑和自动化途径优化在内的现代代谢工程工具使团队能够以十年前不可能的速度和精度构建和迭代该途径。
左旋多巴与帕金森病
五十多年来，左旋多巴一直是帕金森病的金标准治疗。帕金森病是由于脑部称为黑质的区域中产生多巴胺的神经元死亡而导致的，会损害运动控制并产生定义该疾病的特征性震颤、肌肉僵硬和运动困难。由于多巴胺无法穿过血脑屏障，患者被给予左旋多巴——一种可以穿过血脑屏障进入大脑并在其中被转化为多巴胺的前体物质，部分补偿丧失的神经元功能。
尽管年代久远且使用广泛，左旋多巴在世界许多地区仍然昂贵，并面临与传统化学合成相关的供应链漏洞。通过传统有机化学制造左旋多巴需要特定的前体化学物质和多步骤工艺，这造成了生产复杂性和成本。一种能够降低这些成本和依赖性的生物技术制造路线将使全球每年新诊断帕金森病的数十万患者受益，尤其是在药物成本造成重大获取障碍的低收入国家。
该研究也符合更广泛的努力，即开发提供成本、环境和供应链优势而非石油化学合成路线的生物制造制药合成方法。许多制药的生物合成衍生版本已经在生产中，代谢工程的进步正在不断扩展通过设计微生物系统可以有效生产的分子范围。
环境和循环经济维度
这项研究的环保框架与制药框架一样重要。塑料污染仍然是地球面临的最棘手的环境挑战之一。全球塑料生产继续增长，大多数塑料类型的回收率仍然很低，塑料材料在环境中的持久性——分解成进入食物链和水供应的微塑料——代表了其全面影响继续被研究人员表征的一种伤害。
生物学的塑料降解方法作为对机械回收和热处理的潜在补充引起了实质性关注。挑战一直是找到能够足够迅速降解塑料并生产有用产品而不仅仅是二氧化碳的微生物系统。一种降解PET同时生产有价值的制药化合物而不是仅仅矿化塑料碳的系统改变了生物塑料处理的经济学，可能为缺乏纯修复方法的部署创造财务激励。
左旋多巴生产的价值捕获原则上可以补贴处理塑料废料的生物反应器系统的运营成本——一种循环经济模式，其中降解产品支付修复过程。这种经济逻辑是否在工业规模上成立需要对当前研究尚未解决的产量、生产成本和市场动态进行分析，但支持价值积极的塑料修复系统的概念框架具有说服力。
接下来会发生什么
该研究仍处于早期阶段——在使用优化细菌菌株和受控实验条件的实验室条件下进行概念验证。从实验室到中试规模再到工业部署涉及围绕产量优化、菌株稳定性、反应器设计、产物提取和纯化，以及制药制造监管合规的大量工程挑战。这些步骤中的每一个都涉及超出当前研究所代表的重大工作和投资。
制药监管机构还需要评估生物技术衍生的左旋多巴是否符合临床使用所需的纯度和一致性标准——这是一个适用于任何批准药物的任何新制造路线的过程，无论其如何生产。该监管途径存在并已被用于其他生物衍生制药产品，但它增加了翻译过程的时间和成本。研究人员的下一步可能包括展示改进的产量、菌株稳健性和纯度概况，这些将支持进一步扩大投资的情况。
本文基于Phys.org的报道。阅读原文。
Originally published on phys.org