两个问题交汇处的突破

现代科学和医学中最紧迫的两个挑战——塑料废料危机和神经退行性疾病可获取治疗的需求——以出乎意料且优雅的方式相交。研究人员成功设计出能够分解聚对苯二甲酸乙二醇酯塑料并将产生的化学中间体转化为左旋多巴（管理帕金森病症状的最有效药物）的细菌。这项工作代表了一种对环境修复和制药制造都具有潜在变革性的方法。

这项发表在Phys.org上的研究描述了一条细菌途径，它以PET塑料（用于水瓶、食品包装和合成纤维的材料）作为原料，通过一系列代谢转化最终生产L-DOPA（左旋多巴）。该方法利用了某些细菌将PET解聚成其化学构建块的能力，然后通过设计的生物合成途径将这些中间体导向具有既定临床价值的目标分子。

该系统的优雅之处在于其循环性。目前在垃圾填埋场和大洋环流中积累的塑料废料成为了改善数百万帕金森患者生活质量的药物的原料。与其需要源于石油的前体物质和能量密集型合成化学不同，制造过程在生活细胞内以室温和室压条件下进行，由细菌在数十亿年进化中形成的代谢过程提供动力。

途径背后的科学

PET塑料是由对苯二甲酸和乙二醇的重复单元组成的聚合物，通过酯键相连。被设计用来表达PET降解酶的细菌——基于对自然界塑料消费细菌如Ideonella sakaiensis的发现——能够破裂这些酯键并释放聚合物链中的单体成分。产生的对苯二甲酸和乙二醇作为设计生物合成途径的入口点。

左旋多巴是一种儿茶酚胺前体物质，人脑将其转化为多巴胺——在帕金森病中耗尽的神经递质。它在生物合成上与芳香族氨基酸酪氨酸相关，酪氨酸又来源于莽草酸途径中间体，细菌作为其正常代谢的一部分自然产生这些中间体。通过在PET降解产物与莽草酸途径之间以及从那里到左旋多巴生物合成路线进行设计连接，研究人员创建了一个将塑料化学构建块转化为神经活跃化合物的细胞工厂。

构建此途径所需的代谢工程涉及多个步骤：表达塑料降解酶、将中间体引导至莽草酸途径、防止它们偏向竞争代谢路线，以及表达完成左旋多巴合成所需的下游酶。包括基于CRISPR的基因组编辑和自动化途径优化在内的现代代谢工程工具使团队能够以十年前不可能的速度和精度构建和迭代该途径。

左旋多巴与帕金森病

五十多年来，左旋多巴一直是帕金森病的金标准治疗。帕金森病是由于脑部称为黑质的区域中产生多巴胺的神经元死亡而导致的，会损害运动控制并产生定义该疾病的特征性震颤、肌肉僵硬和运动困难。由于多巴胺无法穿过血脑屏障，患者被给予左旋多巴——一种可以穿过血脑屏障进入大脑并在其中被转化为多巴胺的前体物质，部分补偿丧失的神经元功能。

尽管年代久远且使用广泛，左旋多巴在世界许多地区仍然昂贵，并面临与传统化学合成相关的供应链漏洞。通过传统有机化学制造左旋多巴需要特定的前体化学物质和多步骤工艺，这造成了生产复杂性和成本。一种能够降低这些成本和依赖性的生物技术制造路线将使全球每年新诊断帕金森病的数十万患者受益，尤其是在药物成本造成重大获取障碍的低收入国家。

该研究也符合更广泛的努力，即开发提供成本、环境和供应链优势而非石油化学合成路线的生物制造制药合成方法。许多制药的生物合成衍生版本已经在生产中，代谢工程的进步正在不断扩展通过设计微生物系统可以有效生产的分子范围。