需要新方法的危机
世界正在耗尽有效的抗生素,其后果已经用人类生命来衡量。抗菌性耐药性,即细菌和其他病原体进化出对旨在杀死它们的药物的防御能力,每年声称约127万条生命,并导致全球近500万人死亡。新抗生素药物的管道已经放缓到几十年前水平的一小部分,因为制药公司已将其研究投资转向更有利可图的治疗领域。在这场不断升级的危机中,宾夕法尼亚大学的科学家塞萨尔·德·拉·富恩特出现了,他从根本上重新想象了抗生素的来源以及它们如何被发现。
德·拉·富恩特的方法代表了药物发现中的一次范式转变。与其遵循传统的筛选土壤样本和微生物培养的抗菌活性的路线(这种方法自20世纪中期的黄金时代以来一直产生减少的回报),他转向AI来探索庞大的生物学数据库,没有人类研究人员可以手动分析。结果令人惊讶,揭示了隐藏在没人想过要寻找的地方的潜在抗生素化合物。
采矿灭绝基因组
德·拉·富恩特最显著的研究方向之一涉及在已灭绝生物的基因组中搜索抗菌肽。使用经过训练以识别与抗生素活性相关的结构特征的机器学习算法,他的团队分析了尼安德特人、丹尼索瓦人和其他古代人族的重建遗传序列。人工智能确定了在实验室合成时对现代耐药菌表现出真正抗菌活性的肽。
这个概念既优雅又挑衅。这些古老的生物在数十万年的自然选择中进化出了抗菌防御,但当物种灭绝时,所涉及的特定肽就从科学中消失了。通过使用人工智能在重建的基因组中识别这些化合物,德·拉·富恩特有效地复活了一个被认为永久丧失的药物库。这是一种分子考古学的形式,使用计算工具从深远的过去中提取医学价值。
这种方法并不仅限于人族。德·拉·富恩特的团队已将其搜索扩展到毛象、古代海洋生物和其他已灭绝物种的基因组,每一个都代表一个独特的进化谱系,可能已经开发了具有新型作用机制的抗菌化合物。信息源的多样性是战略优势,因为细菌不太可能对从未接触过的化合物具有预先存在的耐药性。
作为药房的人体
在一条平行的研究中,德·拉·富恩特将AI的注意力转向内部,检查人体本身产生的蛋白质和肽。人类蛋白质组包含数千种蛋白质,可以执行广泛的生物学功能,从结构支持到免疫防御。通过用机器学习模型分析这些蛋白质,他的团队识别了展现抗菌特性但从未被认可为潜在药物候选物的片段。
这一发现具有深远的意义。如果有效的抗生素可以从人类蛋白质中衍生,它们可能在生物相容性和副作用减少方面提供优势。免疫系统已经使用抗菌肽作为其对感染的第一道防线的一部分;德·拉·富恩特的工作表明,身体可能包含一个远大于之前认识到的抗菌化合物库,等待被识别并开发成治疗剂。
人工智能如何工作
德·拉·富恩特研究核心的机器学习系统通过学习肽的氨基酸序列与其抗菌活性之间的关系来运作。在已知抗菌肽及其性质的数据库上进行训练,这些模型开发了对预测针对不同类型病原体活性的结构特征的理解。然后,他们可以扫描新序列,无论是来自古代基因组、人类蛋白质还是环保DNA,并分配每个候选物具有有用的抗菌特性的概率。
这种计算方法的规模是使其具有变革性的原因。传统的抗生素筛选可能在一年内评估数千种化合物。德·拉·富恩特的AI系统可以在几天内分析数百万个候选序列,识别数百个有前景的线索进行实验室测试。鉴于抗菌性耐药性危机的紧迫性,这种发现过程的戏剧性加速至关重要。
一旦有前景的候选物在计算上被识别出来,团队在实验室中合成它们并对耐药菌的面板进行测试。与传统筛选方法相比,命中率明显很高,验证了人工智能从庞大数据集中识别真正抗菌化合物的能力。在实验室中显示活性的那些进一步进行测试以评估其在动物模型中的安全性和有效性。
从发现到影响
将计算发现转化为临床治疗的挑战仍然很大。药物开发是一个长期且昂贵的过程,将制药公司从抗生素推开的经济激励在很大程度上保持不变。德·拉·富恩特一直直言不讳地需要新的融资模式,包括政府支持的拉动激励,以确保新抗生素的市场,确保有前景的发现不会在实验室中消亡。
尽管存在这些挑战,这项工作代表了在一个被悲观主义定义了数十年的领域中的真正乐观理由。通过证明人工智能可以戏剧性地扩展潜在抗菌化合物的宇宙,德·拉·富恩特打开了其他研究人员现在正在经历的一扇门。世界各地的团队正在采取类似的计算方法,创建一种日益增长的全球努力,最终可能开始缩小抗性感染出现与开发治疗这些感染的新药之间的差距。
这一愿景是宏大的,但植根于真实的结果。未来的抗生素可能来自数千年前消失的物种的基因组,来自我们自身身体的蛋白质,或来自编目地球上每个生态系统微生物多样性的庞大元基因组数据库。由于人工智能的帮助,我们现在拥有找到它们的工具。
本文基于MIT Technology Review的报道。阅读原文。
