分子分析的瓶颈
质量分光计一直是生物学中最强大的工具，用于回答分子是什么以及有多少个分子的问题——但几十年来，它一直在一个基本的限制下运作：它逐个依次分析分子。洛克菲勒大学的研究人员现在开发了一个突破这一限制的原型，通过一种他们称之为MultiQ-IT的大规模并行架构同时分析数十亿分子。结果是灵敏度提高了100倍——这是一个飞跃，可能会以与并行计算改变数字处理相同的方式改变生物研究和药物发现。
该设备是在洛克菲勒的Brian T. Chait实验室开发的，灵感来自一个意想不到的生物学模型：核孔复合体，细胞用来管理进出细胞核的分子流量的蛋白质机器。细胞不是通过单一通道路由所有内容，而是进行平行处理：数百个核孔同时处理交通。Chait的团队询问是否可以将相同的原理应用于质量分光计。
MultiQ-IT如何工作
传统的质量分光计对分子进行电离——剥离或添加电子以赋予它们电荷——然后通过场加速它们并测量到达检测器需要多长时间，或它们如何通过弯曲的磁场移动。这产生了识别每个分子的质荷比签名。它非常精确，但单流架构意味着常见的丰富分子主导分析，淹没了稀有物种。
MultiQ-IT用一个立方体形状的离子捕集室替代了这种单流架构，该室的四周排列有1000个电控开口。MultiQ-IT不是通过单个陷阱的窄离子束流，而是将传入的流分成数千个平行通道，每个通道同时捕集和分析其自身的离子群。
该原型的486端口版本可以同时保持100亿个电荷——大约是传统离子陷阱容量的一千倍。这种巨大的同时容量改变了可见的内容：系统可以检测存在于痕量浓度的蛋白质和代谢物，这对传统质量分光计来说将是完全看不见的。
信号噪声比革命
实际突破是信号噪声比提高100倍。在复杂的生物样品中——血液、细胞提取物、组织匀浆——绝大多数分子是少数几个高丰度物种。例如，白蛋白在血液蛋白质样品中占主导地位，冲淹了来自数千种低丰度蛋白质的信号，这些蛋白质可能携带有意义的诊断或机制信息。
MultiQ-IT通过选择性保留来解决这个问题：监管室出口处的电势垒被调整为让常见的单电荷噪声分子逃逸，同时保留罕见的多电荷生物分子。这是一种内置于硬件中的化学歧视形式，而不是之后在数据分析中应用。
结果是在传统质量分光计实验中不可见的蛋白质——存在于样品中但丰度太低而无法检测——以研究人员所说的高清晰度呈现。这对单细胞蛋白质组学有直接影响，这是测量单个细胞完整蛋白质含量的挑战，需要检测非常少量存在的蛋白质。
GPU类比
洛克菲勒团队明确将MultiQ-IT与计算中从CPU到GPU的过渡进行了类比。在GPU之前，图形渲染是在通用处理器上按顺序进行的。转向大规模并行GPU架构不仅使图形更快——它开启了全新的计算类别，包括现在支持AI系统的机器学习工作负载。
质量分光计从顺序分析到平行分析的过渡可能会类似地解锁目前不可能而不仅仅困难的功能。单细胞蛋白质组学、活体组织中蛋白质相互作用网络的映射以及血液中临床相关浓度的罕见生物标志物的检测都是随着100倍灵敏度提高变得更容易处理的应用。
临床和药物发现应用的道路
MultiQ-IT仍然是一个原型——一个概念证明，建立了架构的可行性，而不是一个精良的商业工具。从实验室原型到商业质量分光计的路径涉及大量的工程工作：小型化、自动化、软件开发以及大规模可靠地生产精密离子捕集结构所需的制造工艺。
但研究人员辩称架构是一个蓝图，而不是死胡同。基本原理——离子捕集的大规模平行化——可以通过添加更多端口、改进电势垒的选择性以及集成更好的检测系统来扩展。当前的486端口原型是一个起点，而不是天花板。
在药物发现中，能够检测和量化复杂样品中的痕量蛋白质直接与确定药物靶点、测量药物靶点接合和了解候选治疗药物的作用机制有关。MultiQ-IT承诺的分光计革命可以加快目前限制整个行业药物开发的时间表。
本文基于Interesting Engineering的报道。阅读原文。
Originally published on interestingengineering.com
