一项新研究通过破坏修复系统本身来对抗耐药性

癌症治疗中最棘手的问题之一，并不是治疗最初是否有效，而是随后会发生什么。最初对治疗敏感的肿瘤往往会适应，重新恢复药物原本要利用的生物学功能。韩国基础科学研究院及其合作者的一项新研究提出了一种不同的应对方式：不是试图通过新的突变或新的靶点类别来绕过耐药肿瘤，而是从一开始就摧毁让它们修复 DNA 损伤的机制。

这项工作聚焦于一种名为 UNI418 的小分子。在 Nature Communications 描述的实验中，研究人员发现 UNI418 会显著降低包括 RAD51 和 CHK1 在内的关键 DNA 修复蛋白。没有这些蛋白，癌细胞高效处理 DNA 损伤的能力大幅下降。

为什么 DNA 修复在癌症治疗中如此重要

许多癌症治疗直接或间接依赖于这样一个事实：肿瘤细胞始终承受着持续的基因组压力。如果损伤累积到一定程度，细胞就会死亡。但肿瘤会通过激活并恢复修复通路来存活。其中最重要的通路之一是同源重组，这是一种用于修复断裂 DNA 的高精度机制。

这也是为何 PARP 抑制剂等疗法在某些癌症中有效：它们利用了 DNA 修复缺陷。问题在于，肿瘤可以进化出绕开这些脆弱点的能力。随着时间推移，一些癌症会恢复修复能力并停止响应。

这项新研究从不同角度处理这种韧性。研究人员并不主要关注哪些基因发生了突变，而是问修复装置能否在蛋白质层面被破坏稳定性。

UNI418 似乎如何起作用

研究团队通过一种细胞筛选方法发现了 UNI418，该方法旨在寻找复制压力应答的调节因子。当他们看到这种分子会耗减 RAD51 和 CHK1 后，便进一步研究其机制。

根据研究，UNI418 会激活 Cul4A 泛素连接酶复合体，这是一种蛋白降解系统，会给特定细胞成分加上销毁标记。通过让这一系统针对主要修复蛋白，这种分子实际上从细胞内部拆除了肿瘤的修复能力。

这一点很重要。该策略并不依赖于永久改写基因组，而是通过改变蛋白质稳定性发挥作用，这可能为那些已经对现有 DNA 损伤类治疗产生耐药性的癌症提供新的治疗选择。