来自德克萨斯儿童医院Duncan神经研究所（Duncan NRI）、贝勒医学院及合作机构的研究人员的一项新研究，为临床医生多年来注意到的一个谜题提供了可能的生物学解释：有中风或创伤性脑损伤病史的患者似乎面临更高的恶性脑肿瘤发生风险。这项发表在《自然·癌症》上的研究报告称，中风可促进胶质瘤生长，并确定了似乎介导脑损伤与癌症之间联系的特定细胞和分子因素。
这种关联本身并不新鲜。此前的流行病学和临床研究已多次提示，经历过脑创伤的人群肿瘤风险升高。据通讯作者Hyun Kyoung Lee博士称，这一风险可能比基线高出约三到七倍，具体数字因患者的年龄和性别而异。Lee是Duncan NRI的首席研究员、贝勒医学院儿科和神经病学副教授，也是Dan L Duncan综合癌症中心的成员。Lee指出，一直难以捉摸的是其背后的生物学机制。尽管有数十年的临床观察，但脑损伤与恶性肿瘤之间的联系机制仍知之甚少。
为了填补这一空白，Lee的实验室结合人类和小鼠模型，直接检验中风是否会促进胶质瘤生长，并追踪其中的相关因素。选择胶质瘤作为研究重点，是因为它是成人中最常见、最具侵袭性的恶性脑肿瘤，且其五年生存率仍然令人沮丧。Lee实验室的Qi Ye博士和研究生Christine Madamba担任该研究的共同第一作者。
中风将胶质瘤细胞吸引到受损组织中
该研究最引人注目的发现之一与位置有关。中风似乎并非仅仅加速现有肿瘤的扩张，而是将胶质瘤细胞拉向大脑受损区域。研究团队报告称，在人类和小鼠胶质瘤模型中，中风均促进了肿瘤向脑损伤区域的浸润，而这种浸润增强与总体生存率降低相关。
当研究人员更仔细地观察肿瘤的细胞和分子组成时，他们发现证据表明，中风引发了肿瘤微环境更广泛的重组——即周围的细胞、信号分子和结构支持，这些在很大程度上影响着肿瘤的行为。实际上，损伤似乎将周围组织转变为更适宜肿瘤生长的环境。
损伤后出现一类独特的星形胶质细胞群体
在这个被重塑的环境中，研究团队发现了他们此前未曾记录过的东西：一类独特的脑细胞群体，他们称之为肿瘤相关星形胶质细胞（TAA）。这些星形胶质细胞表现出独特的生理和分子特征，最显著的是钙活性降低。由于钙信号是星形胶质细胞感知周围环境并与邻近细胞沟通的核心机制，这种降低可能代表一种有意义的变化，而非偶然的细节。
TAA的出现并非孤立发生。研究人员发现，这些星形胶质细胞伴随着另外两种细胞类型的积累：重塑的肿瘤相关微胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞）和被称为巨噬细胞的免疫细胞，研究中称为TAM。这三种细胞群体似乎共同形成了一个支持性生态位，而中风有助于其构建。
该研究的主要观察结果包括：
- 在人类和小鼠胶质瘤模型中，中风均促进了肿瘤向脑损伤区域的浸润。
- 浸润增加与总体生存率降低相关。
- 中风引发了胶质瘤周围肿瘤微环境的重塑。
- 中风后出现了一类钙活性降低的独特肿瘤相关星形胶质细胞群体。
- TAA伴随着重塑的肿瘤相关微胶质细胞和巨噬细胞（TAM）的积累。
- 在团队的实验模型中，恢复TAA中的钙信号，或干扰伴随的细胞群体，改变了这一过程。
为何钙信号正引起关注
TAA显示钙活性降低这一发现之所以突出，是因为钙流在大脑中起着细胞通讯的作用。星形胶质细胞利用钙信号与神经元、血管和免疫细胞协调，并调节周围的化学环境。如果损伤抑制了一部分星形胶质细胞中的这种信号传导，结果可能是局部环境调控减弱，使肿瘤细胞更容易立足和扩张。
关键在于，研究人员并未止步于描述。他们的实验表明，恢复这些星形胶质细胞内的钙信号——或以其他方式干扰伴随的微胶质细胞和巨噬细胞群体——可以影响这一过程的走向。这提出了一种可能性：损伤驱动的肿瘤生态位并非中风后固定不变的结果，而是一种可改变的状态，至少在实验条件下如此。
这对患者和临床医生意味着什么
这项研究并不意味着每位中风幸存者都会患上胶质瘤，作者也没有提出这样的主张。胶质瘤仍然相对少见，绝大多数经历中风或创伤性脑损伤的人永远不会被诊断出脑肿瘤。相反，这项研究提供的是一个机制框架，用于解释长期以来在患者数据中可见但在细胞层面无法解释的风险信号。
如果这一通路在进一步研究中得到证实，它可能有助于医生思考对某些有严重脑损伤病史患者的监测方式，并可能指向新的治疗角度。由于所确定的介导因素——星形胶质细胞、微胶质细胞和巨噬细胞——都是大脑自身生态系统的组成部分，而非肿瘤细胞本身，它们代表了不同于直接针对恶性细胞的传统方法的潜在靶点。
这项研究还强化了癌症研究中一个更广泛的主题：肿瘤并非孤立实体，而是依赖于周围组织。在大脑中，这种组织可以被损伤、炎症及随后的修复过程所重塑。精确理解这些修复程序如何与肿瘤生物学相交，可能有助于阐明其他怀疑既往组织损伤起作用的癌症类型。
仍待解答的问题
这些结果引出了几个重要问题。损伤后促肿瘤环境会持续多久？所有类型的脑损伤——中风、创伤性损伤，或许还有慢性神经退行性过程——是否会汇聚到相同的细胞通路？鉴于星形胶质细胞和微胶质细胞执行着不可或缺的正常功能，不加区分地干扰它们会有风险，那么这些发现能否转化为既安全又有效的人体干预措施？
研究人员同时使用人类和小鼠模型增强了研究结果的相关性，但与任何实验工作一样，在任何改变患者护理之前，都需要通过更多研究乃至最终的临床研究来确认。目前，这项研究为一种有充分记录的临床风险与大脑中特定细胞和信号之间提供了具体、可检验的联系——这一步可能有助于解释脑损伤如何在某些患者中帮助肿瘤扎根。
本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
