免疫细胞为何会力竭
免疫疗法通过调动患者自身的免疫系统来对抗疾病，已延长了部分成人和儿童癌症患者的生存期。然而，该策略在许多儿童实体瘤面前仍举步维艰。一个主要障碍是，本应执行杀伤任务的T细胞可能在一个研究人员称为“耗竭”的过程中失去效力——在这种状态下，免疫细胞仍然存在，但功能低下。
CD8+ T细胞是免疫系统中负责摧毁被病毒感染或已癌变细胞的分支。当这些细胞长期面对疾病相关信号——不断生长的实体瘤或慢性病毒感染带来的持续抗原压力——它们会过度受刺激。这种持续的过度刺激使它们对白细胞介素-2（IL-2）这一关键的T细胞刺激信号反应减弱。它们被困在功能有限的耗竭状态中，再也无法阻止肿瘤或感染的进展。
圣裘德儿童研究医院的科学家着手寻找慢性过度刺激与耗竭之间的分子联系，希望识别出这一联系能够揭示防止T细胞功能崩溃的方法。他们的搜寻指向了一个基因：ZMYND8。研究结果发表在《自然》杂志上。
名为ZMYND8的分子刹车
在正常情况下，ZMYND8编码的蛋白质充当特定基因活动的刹车，其中包括IL-2受体基因Il2ra。通过抑制该受体的表达，ZMYND8限制了T细胞对IL-2信号的反应强度。
研究表明，这个刹车可以被劫持。慢性病毒感染和某些癌症似乎能够利用ZMYND8，用它来关闭那些原本能让T细胞保持活跃的激活通路。实际上，一个通常有助于保持免疫反应平衡的控制机制被反过来对付宿主。
作者将ZMYND8描述为一个表观遗传变阻器——一个调节旋钮，而非简单的开关。根据该模型，慢性抗原刺激（研究人员称之为“信号1”）驱动ZMYND8抑制细胞因子信号（称为“信号3”），这种组合将细胞锁定在耗竭状态。
两个信号，一条断裂的回路
T细胞的激活依赖于多种输入的汇聚。抗原识别告诉T细胞攻击什么，而IL-2等细胞因子信号则告诉它反应有多强烈以及能坚持多久。当抗原信号永不停歇时，ZMYND8会升级对细胞因子分支的抑制，两条通路便失去平衡。本应扩增并攻击的细胞反而逐渐衰弱。这一框架有助于解释为什么耗竭不仅仅是细胞耗尽能量的问题，而是一个主动抑制它们的遗传程序在起作用。
基因被移除后会发生什么
为了检验ZMYND8是耗竭的原因还是仅仅是一个标志物，圣裘德团队删除了Zmynd8并观察其后果。CD8+ T细胞对抗肿瘤和慢性感染的功能得到改善，表明该基因是耗竭表型的真正驱动因素，而非偶然的旁观者。
“现在我们可能有办法克服CD8+ T细胞耗竭并改善其功能，”通讯作者、圣裘德免疫学系主任Hongbo Chi博士说。他指出，当该基因被删除时，CD8+ T细胞对抗肿瘤和慢性感染的功能得到改善，这表明可能存在一个新的治疗靶点，可用于加强这些疗法。
值得注意的是，这种益处并不依赖于将干预与现有免疫疗法配对。仅移除该基因本身就改善了抗肿瘤和抗病毒反应。结果进一步表明，靶向ZMYND8可能与免疫疗法产生协同作用，有可能放大已在临床使用的治疗效果。
为何这对儿童实体瘤意义重大
儿童实体瘤已被证明对免疫疗法尤其耐药，而T细胞耗竭正是原因之一。一个能恢复T细胞活力的靶点可以拓宽目前仅对部分患者有帮助的治疗范围，将已在某些成人和儿童癌症中看到的益处扩展到更难治疗的疾病。
将表观遗传调控因子作为靶点的吸引力在于，它位于许多下游效应的上游。与其试图强迫单一细胞因子或受体发挥作用，不如调低ZMYND8，这可能释放被耗竭所沉默的整个激活程序。这种上游位置也使其成为联合疗法的有吸引力的候选者，因为单一干预可以让现有疗法更有效，而不是完全取代它们。
尚存的问题
该研究确立了一种机制和概念验证，但将该发现转化为可供患者使用的疗法还需要大量工作。研究人员需要开发出选择性且暂时性地靶向该基因或其蛋白质的方法，并确定哪些患者最有可能受益。
安全性是另一个未解问题。限制T细胞反应的同一个刹车也可能保护组织免受过度炎症，因此完全移除它可能带来风险，而精心控制的治疗方法需要避免这些风险。科学家还想知道，抑制ZMYND8是否对耗竭状态最根深蒂固的实体瘤有帮助，以及这种效果是否在不同类型的慢性感染中都成立。
目前，这项工作提供了该领域一直缺乏的东西：对一个限制免疫疗法覆盖范围的问题的具体分子抓手。如果未来的研究证实ZMYND8可以被安全调控，该基因可能成为一类新疗法的靶点，旨在让T细胞在原本会放弃后仍能继续战斗。
关键要点
- 圣裘德儿童研究医院的科学家在《自然》杂志上发表结果，确认ZMYND8是CD8+ T细胞耗竭的主要调控因子。
- 正常情况下，ZMYND8充当包括IL-2受体基因Il2ra在内的基因的分子刹车，限制T细胞对IL-2信号的反应性。
- 慢性病毒感染和某些癌症可以利用ZMYND8，关闭激活通路并将T细胞锁定在耗竭状态。
- 删除Zmynd8可改善CD8+ T细胞对抗肿瘤和慢性感染的功能，且该方法可能与现有免疫疗法产生协同作用。
- 这一发现可能有助于解决免疫疗法对许多儿童实体瘤效果有限的问题，但临床应用仍需数年时间。
本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
