医学中使用的大多数局部麻醉药会在八到十二小时内失效，最多不超过一天。这一时间窗口通常足以完成常规手术，但对于需要从手术、创伤或持续性疼痛中获得持续缓解的患者来说，远远不够。波士顿儿童医院的一个研究团队现在报告了一种注射式药物递送系统，在大鼠体内使神经麻木持续两到三周，而与之对比测试的一种广泛使用的市售制剂仅能维持大约四到八小时。
这些发表在《自然·生物医学工程》上的发现，指出了一条延长已投入临床使用的麻醉药有效持续时间的途径。由于神经阻滞在人体内往往比在大鼠体内持续更久，研究人员认为，这种方法可能转化为对人类明显更长的疼痛控制，并且可能对其他类型的疼痛也有意义。
脂质体如何控制药物释放
几十年来，医生一直依赖脂质体——由称为脂质的脂肪分子构成的微小球体——作为渐进式药物递送载体，将药物运送到全身，并让其缓慢释放，而不是一次性全部释放。
这些脂质体的组成决定了药物泄漏的速度，而这一速度同时影响两个方面：
- 泄漏越快，药物在更短时间内产生的效果越强。
- 泄漏越快，毒性更大的风险也越高。
因此，一种缓慢释放其载荷的制剂并不仅仅是更方便。它可以扩大治疗剂量与有害剂量之间的差距，使药物浓度在更长时间内保持在有用范围内，而不是先飙升再消退。
关于流动性脂质的假设被推翻
此前，研究人员普遍认为，药物分子从由更“流动性”脂质构成的脂质体中最快逸出，而从更僵硬、排列更紧密的脂质体中最慢逸出。Daniel Kohane 医学博士实验室的研究工程师 Yuan Wang 博士颠覆了这一预期。
Wang 表明，由更流动性脂质制成的脂质体实际上会极缓慢地释放亲水性药物——即易与水混合或溶于水的分子。换句话说，膜流动性与释放速度之间的关系取决于所携带药物的类型，而对于亲水性药物，传统规律似乎正好相反。
使脂质更具流动性的一种方法是在其尾部添加许多双化学键。这些双键使脂质无法紧密排列在一起，而这正是使膜变得松散的原因。研究团队将这一特性用作设计杠杆，而非不利因素。
洋葱状球体与更长的逸出路径
通过一系列精细实验，研究人员为这一意外发现找到了结构上的解释。由许多双键构成的脂质体呈现出多腔室结构，而不含这些双键的脂质体则形成简单的球形。
这种几何形状的差异改变了药物分子必须行进的距离。在高双键脂质体中，亲水性药物在逸出途中会遇到多得多的脂质屏障，而每增加一道屏障都会进一步减缓释放。
“双键较多的脂质体中，更具流动性的膜可能更容易穿过，但屏障数量更多会减缓药物的释放，”Wang 说。双键丰富、更具流动性的脂质体可能自行排列成同心球层——层层相套，很像洋葱——或者可能是球体嵌套在球体之中。
大鼠体内两到三周的麻木
这种结构的实际结果是，神经阻滞持续时间远超对照制剂。在大鼠体内，这种新型缓释注射剂产生的麻醉效果持续两到三周，而市售制剂仅使神经麻木约四到八小时。
这一差距尤其值得注意，因为实验室动物并非最宽容的测试对象。据研究人员称，神经阻滞在人体内往往比在大鼠体内作用更久，这提高了这样一种可能性：该制剂的人类版本可能将缓解时间进一步延长到超出当前标准。
更持久的神经阻滞可能带来哪些改变
如果这一效果在进一步测试中得到证实，其影响将远远超出手术室：
- 术后恢复中的患者可能通过单次注射获得数天或数周的局部麻木，而不是反复给药的方案。
- 创伤和某些慢性疼痛状况可能通过更少的重复操作来管理，对患者的干扰也更少。
- 现有麻醉药，而非全新药物，可能通过重新配制获得显著更长的作用时间。
研究人员指出，这一进展可能大幅延长已在使用中的麻醉药的有效持续时间，并且可能对其他类型的疼痛也有意义。这种广度源于该机制的性质：创新之处在于药物如何被包装和释放，而不在于药物分子本身。
仍待解答的问题
这些结果来自动物实验，要将其转化为临床实践，还需要人体试验以及对安全性的密切关注。长效神经阻滞也带来其自身的考量——长时间麻木、需要确认延长药物暴露不会损害神经组织，以及一个实际问题：长达数周的阻滞是否适合每一位患者和每一种手术。
即便如此，这项研究挑战了关于脂质体行为的一个长期假设，并将这一发现转化为一条设计原则。通过弄清为什么带有许多双键的流动性膜能如此有效地留住水溶性药物，波士顿儿童医院团队勾勒出了一条以周而非小时衡量的疼痛缓解之路——这是当前局部麻醉药根本无法达到的时间表。
本文基于 Medical Xpress 的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
