研究人员将Sirt1确定为侵袭性前列腺癌的靶点

一项新研究指出了前列腺癌最棘手类型之一的一个潜在干预点

哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员表示，他们已经识别出一个推动神经内分泌前列腺癌，简称NEPC，发展的基因。NEPC是一种侵袭性很强的疾病类型，可能在标准治疗失效后出现。他们发表在《Journal of Experimental Medicine》上的研究发现，对Sirtuin 1，简称Sirt1，进行遗传或药理学抑制，可阻止小鼠体内NEPC肿瘤的生长。

这一发现之所以重要，是因为NEPC仍然是最难治疗的前列腺癌状态之一。前列腺癌的标准治疗通常依赖雄激素剥夺治疗，它会抑制许多肿瘤生长所需的激素信号。但随着时间推移，一些癌症会以更具侵袭性、对治疗不敏感的形式复发。弄清这种转变如何发生，一直是该领域一个重要而未解决的问题。

研究人员发现了什么

这支由哥伦比亚大学牵头的团队在小鼠中进行了基因筛查，寻找在独立的前列腺癌肿瘤中反复出现的突变。在与NEPC发展相关的75个候选基因中，Sirt1脱颖而出，成为最有希望的一个。随后，研究人员在一种人类前列腺癌细胞系中考察了它的作用，发现诱导NEPC状态会提高一组被预测会受Sirt1激活的基因表达。

这并不意味着Sirt1就是这种疾病简单的开关，但它确实表明，这个基因在帮助前列腺肿瘤转变为这种更危险谱系的分子程序中占据着重要位置。该研究的核心意义在于，Sirt1可能正在推动那种让肿瘤逃避曾经有效治疗的可塑性。

这种谱系可塑性的概念至关重要。它指的是癌细胞改变身份或行为的能力，从而得以在治疗中存活。对于前列腺癌来说，这种转变可能产生一种不再对当前治疗所依赖的雄激素靶向策略作出反应的变体。如果Sirt1帮助调控这一转变，它就会成为药物开发的宝贵靶点。

为什么Sirt1格外重要

Sirt1编码一种参与广泛细胞功能的酶，包括基因表达和代谢。这种广泛作用正是它在科学上引人关注的原因之一。癌症进展往往依赖的并不是只控制单一路径的系统，而是同时协调多种生存程序的系统。因此，像Sirt1这样的调控因子，可能对更广泛的疾病过程提供杠杆作用，而不仅仅是对某个下游效应起作用。

小鼠数据为这项研究提供了最强的实践意义。研究人员报告称，遗传沉默和药理学抑制Sirt1都阻止了小鼠NEPC肿瘤的生长。这一点很重要，因为它使这项工作超越了相关性，进入了干预层面。它表明，Sirt1不仅存在于侵袭性肿瘤中；它可能对这些肿瘤的形成或持续存在在功能上是必需的。

即便如此，从小鼠研究走向人类治疗的道路依然漫长。许多有前景的肿瘤学靶点最终都未能转化为临床可用药物。尤其当一个靶点参与广泛的生物学功能时，更会引发关于副作用、剂量窗口和患者筛选的问题。这项研究并未解决这些问题，但确实为继续推进提供了更清晰的依据。

这对患者可能意味着什么

这项工作的当前重要性，与其说在于立即改变治疗，不如说在于更清晰地描绘了这种疾病。NEPC之所以令人担忧，是因为它往往在治疗看似有效的逻辑已经崩塌之后出现。一个曾经依赖某种生物学程序的肿瘤，会适应并转向另一种程序。识别出与这种转变相关的分子，为更早干预、延缓转变，或许在肿瘤转化后更有效地治疗它提供了机会。

这也是该研究结论更广泛的意义所在，即它为未来临床研究奠定了基础。如果Sirt1抑制能够被进一步发展为一种治疗策略，那么这一靶点就可能成为预防或管理NEPC的新方法的一部分。它也可能帮助研究人员建立更好的诊断工具，以识别哪些肿瘤最有可能发生这种转变。

目前，这项研究进一步强化了一种越来越普遍的看法，即癌症既是一种失控生长的疾病，也是一种适应性疾病。肿瘤通过改变自己来生存。疗法只有在能够限制这种能力时才会成功。在这种情况下，Sirt1也许会被证明是前列腺癌在治疗压力下重塑自身所使用的机制之一。

这还不能把它变成临床答案。但这确实使其成为阻止前列腺癌最具侵袭性的形式之一在站稳脚跟之前的重要新线索之一。

本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。