UCLA Health乔恩森综合癌症中心的研究人员确定了一条似乎有助于驱动T细胞耗竭的分子通路，而T细胞耗竭是实现持久癌症免疫治疗的一大障碍。在发表于Cancer Immunology Research的一项研究中，研究团队报告称，阻断Cullin-5 RING E3泛素连接酶复合物（称为CRL5）有助于工程化免疫细胞保持更长时间的活性，并在临床前模型中产生更强的抗肿瘤反应。
这一发现意义重大，因为许多癌症治疗依赖T细胞在较长时间内维持识别并杀死肿瘤细胞的能力。当这些细胞出现耗竭时，其抗癌活性会下降。肿瘤随后可能重新生长，或逃避免疫控制。
为何T细胞耗竭至关重要
T细胞是多种癌症免疫治疗的核心，包括CAR T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞疗法和T细胞受体工程化疗法。这些治疗可以产生强大的反应，但在实体瘤中维持这种活性尤其困难。
在这些环境下，T细胞可能持续暴露于肿瘤来源的信号。随着时间推移，这种持续刺激会削弱其有效发挥功能的能力。UCLA研究人员指出，T细胞耗竭是免疫疗法失去疗效或无法产生持久反应的主要原因之一。
“免疫疗法依赖T细胞保持活性，以便持续识别并杀死癌细胞。”UCLA研究人员Antoni Ribas实验室的研究生、该研究第一作者Justin Saco在该大学发布的研究介绍中说。其实际意义很明确：延长T细胞功能可能提高持久控制肿瘤的机会。
在反复肿瘤暴露下进行全基因组搜索
研究团队在人类CD8阳性T细胞中进行了全基因组CRISPR筛选，这些细胞经过工程化改造，能够识别一种黑色素瘤抗原。CRISPR筛选使研究人员能够系统性地关闭大量基因，并观察这些变化如何影响细胞行为。
研究人员并非只在细胞与肿瘤发生一次相互作用后进行检测，而是在实验室实验中反复将工程化T细胞暴露于肿瘤细胞。该设计旨在模拟可能导致癌症中T细胞耗竭的长期刺激。
通过这项筛选，研究人员确定CRL5通路是一个关键调节因子。CRL5是一种E3泛素连接酶复合物，属于参与标记蛋白以进行调控或降解的细胞机制。该研究将这一通路与反复肿瘤挑战下T细胞持续性能的丧失联系起来。
阻断CRL5带来了什么变化
在阻断该通路后，工程化T细胞保持活性的时间更长，产生了更强的抗肿瘤反应，并在研究的临床前模型中抵抗耗竭。这些结果表明，CRL5可能是提高细胞疗法持久性的一个潜在靶点。
该研究并未确定一种面向患者的新治疗方法，也没有证明CRL5抑制在临床应用中安全或有效。相反，它提供了一个生物学线索：这条通路可能有助于解释，为何原本具备抗癌能力的细胞会在充满敌意的肿瘤环境中逐渐失去动力。
这一点很重要。实体瘤中的免疫疗法可能面临多重障碍，从癌症周围的物理和生化环境，到改变免疫细胞行为的反复信号。一条有助于保存T细胞功能的通路，未来可能与旨在改善细胞运输、肿瘤识别或细胞存活的其他策略结合。
对工程化细胞疗法的潜在意义
UCLA团队表示，这一发现可能为开发针对实体瘤、作用时间更长的免疫疗法提供参考，包括CAR T细胞疗法和其他过继性细胞疗法。过继性疗法通常包括制备或改造免疫细胞，使其能够更好地识别癌症，然后将这些细胞用于治疗。
CAR T细胞疗法已在一些血液癌症中展现出重大的临床影响，但要将类似的持久性转化到实体瘤中仍然困难。新研究聚焦于其中一个原因：免疫细胞在持续暴露于靶标后，可能出现功能性耗竭。
如果后续研究验证这一机制，并找到切实可行的干预方式，CRL5可能成为更广泛努力的一部分，即从一开始就设计出更具韧性的T细胞。目前，这项工作为一个复杂问题增加了一个明确的分子候选，并为在其他模型中开展后续研究以及最终进行临床研究提供了基础。
一项研究进展，而非临床结论
该研究最有力的结论属于机制性和临床前层面。研究确定CRL5是一条与T细胞耗竭相关的通路，并报告称，在研究人员的模型中阻断该通路后，细胞性能得到改善。能否将同样的干预转化为获批疗法，将取决于对安全性、递送方式、疗效和患者结局的进一步研究。
即便如此，这一结果仍回应了癌症免疫治疗中的核心挑战：让免疫细胞持续工作足够长的时间，以控制肿瘤。通过在反复肿瘤暴露条件下进行全基因组CRISPR筛选，UCLA研究人员指出了一条可能促成更持久工程化T细胞的路径。
本文根据Medical Xpress的报道编写。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
