用于mRNA药物的新递送载体
专门从事聚合物纳米粒子药物递送的初创公司BreezeBio融资6000万美元，用于开发信使RNA糖尿病疗法。该公司的方法将mRNA平台——由COVID-19疫苗出色验证——与专有纳米粒子递送系统相结合，旨在以脂质纳米粒子（现行业标准）无法达到的精度靶向胰腺。
该资金将支持公司主导项目的临床前开发和早期临床研究，该项目旨在使用mRNA指示胰岛细胞产生功能性胰岛素或恢复胰岛素敏感性。如果成功，该疗法可能代表糖尿病治疗的范式转变——从日常症状管理转向解决疾病基础生物学的潜在再生方法。
糖尿病影响全球约5.37亿成年人，预计到2045年将上升到7.83亿人。这种疾病对医疗保健系统造成巨大负担，每年在治疗、并发症和生产力丧失中花费数千亿美元。目前的治疗——主要是1型糖尿病的胰岛素注射和2型糖尿病的口服药物和胰岛素的组合——管理血糖水平，但不能治愈或从根本上改变疾病的进程。
为什么选择聚合物纳米粒子
任何mRNA疗法的核心挑战是递送。信使RNA分子很脆弱，会被体内酶迅速降解，且体积太大且负电荷太多而无法自行穿过细胞膜。它们必须被包装在能够将其运输到正确细胞并在细胞质内完整释放的保护载体中，其中存在将mRNA转译为蛋白质所需的分子机械。
COVID-19疫苗中使用的脂质纳米粒子(LNPs)为疫苗完美解决了这个问题，疫苗靶向相对容易到达的肌肉细胞和免疫细胞。但LNPs在静脉注射后有很强的自然倾向在肝脏中积累，这使得它们在向胰腺、肺或脑等其他器官递送mRNA时效果较差。
BreezeBio的聚合物纳米粒子经过精心设计以克服此限制。通过调整聚合物载体的化学成分、大小和表面特性，公司可以调整其生物分布——即它们在体内的位置——以优先靶向特定器官。对于糖尿病项目，颗粒被设计为到达胰岛，即产生胰岛素和其他代谢激素的细胞簇。
胰腺靶向的科学
靶向胰腺一直是药物递送中最困难的挑战之一。该器官位于腹部深处、胃后面，仅接收很小的心输出量——这意味着全身给药会在到达前被稀释。仅占器官质量1-2%的胰岛，更难以选择性地靶向。
BreezeBio的方法涉及工程化纳米粒子，具有表面配体——分子钩子——与专门在胰岛细胞上表达的受体结合。这种主动靶向策略与颗粒优化的尺寸相结合，用于穿过胰腺血管，旨在将mRNA有效载荷浓聚在需要的地方，同时最小化对肝脏和其他器官的非特异性递送。
该公司已发布临床前数据，显示其聚合物纳米粒子可在动物模型中向胰岛细胞递送mRNA，效率比常规LNPs高几倍。翻译后的蛋白质在胰岛细胞中的检测水平足以产生可测量的生理效应——这是递送系统在活的生物体中工作的关键概念验证。
超越疫苗的mRNA
BreezeBio的工作是将mRNA平台从传染病疫苗扩展到治疗应用的更广泛努力的一部分。自从Pfizer-BioNTech和Moderna COVID-19疫苗的成功表明mRNA可以安全地给予数十亿人以来，研究人员一直在竞相将该技术应用于癌症免疫疗法、罕见遗传疾病、自身免疫条件，现在还有糖尿病等代谢紊乱。
mRNA作为治疗方式的吸引力在于它本质上是可编程的。一旦开发出递送系统，mRNA有效载荷可以被交换以编码几乎任何蛋白质，使相同的平台适用于许多不同的疾病。与必须作为成品蛋白质制造的传统生物制药相比，这种模块化加快了开发时间表并降低了成本。
具体到糖尿病，正在探索几种基于mRNA的方法。有些旨在直接递送编码胰岛素的mRNA，提供长效注射替代品。其他的，如BreezeBio的方法，靶向上游生物学——重新编程细胞以恢复正常胰岛素产生或敏感性。还有一些正在使用mRNA表达免疫调节蛋白，可以防止1型糖尿病中β细胞的自身免疫破坏。
走向临床的道路
尽管科学前景光明，但用于慢性疾病的mRNA疗法面临疫苗所没有的挑战。疫苗仅需一到两次给药来启动免疫系统，而糖尿病疗法可能需要在患者的一生中反复给药。这引发了关于长期安全性、免疫原性——身体对递送载体本身产生免疫反应的倾向——以及给药方案实用性的问题。
BreezeBio表示其聚合物纳米粒子通过仔细选择生物相容性和可生物降解的聚合物设计以最小化免疫原性。该公司还在探索可以降低给药频率的缓释制剂，可能减少到每月甚至每季度注射一次——相比许多患者目前忍受的每日或每周胰岛素给药方案，这是一个重大改进。
6000万美元的资金给BreezeBio一个跑道来推进其主导项目，通过提交新药研究申请所需的剩余临床前研究，并开始首次人体临床试验。如果数据站住脚，公司可能会在未来两到三年内在患者中测试其mRNA糖尿病疗法。
对于糖尿病社区——患者、临床医生和付款人——超越血糖管理以解决疾病根本原因的治疗前景既诱人又迫在眉睫。BreezeBio的聚合物纳米粒子平台代表了实现这一目标的几条有前景的道路之一，投资表明科学和商业案例足够有说服力值得投注。
本文基于endpoints.news的报道。阅读原文。
