脑细胞自身免疫攻击被确认为嗜睡症驱动因素

突然睡眠发作背后的谜团

嗜睡症是医学上最令人困惑的疾病之一。患者经历突然的、不可抗拒的睡眠冲动——有时伴随梦境中的肌肉瘫痪——在进食、行走或谈话等平凡活动中。这些睡眠发作一天可能发生数十次。数十年来，研究人员知道嗜睡症患者失去了产生orexin的下丘脑神经元，orexin是维持清醒所必需的神经肽，但这些神经元为什么死亡仍不清楚。一项新研究明确指向一种自身免疫机制，确认了负责的特定免疫细胞。

Orexin的作用及其丧失为何如此具有破坏性

侧下丘脑中的Orexin神经元是大脑的清醒稳定系统。它们在整个大脑中广泛投射，强化警觉信号，抑制大脑的昼夜节律和稳态系统不断尝试启动的睡眠转换。没有orexin信号，清醒和睡眠之间的边界变得模糊——大脑在两种状态之间不可预测地频繁翻转，通常发生在不适当的时间。

在1型嗜睡症中，80-95%的orexin神经元丧失。结果不仅仅是嗜睡增加，而是一个不稳定的睡眠-清醒开关，可能一天多次不自主翻转。猝倒症——由强烈情绪触发的突然肌张力丧失，是1型嗜睡症的特征性症状——当REM睡眠的肌肉瘫痪侵入清醒意识时发生，这是在没有orexin情况下失败状态边界的另一种表现。

自身免疫证据

该研究的核心贡献是关于orexin神经元如何被破坏的机制证据。利用死后组织分析、患者免疫分析和动物模型，研究人员确认了一群特异性靶向orexin神经元的自反应T细胞。这些T细胞似乎识别源自orexin前体蛋白的肽为异物，对产生它的神经元发起免疫攻击——一个功能关键细胞群的自身免疫自毁案例。

多条证据线汇聚于这种自身免疫解释。嗜睡症与特定HLA等位基因有强关联——影响免疫系统向T细胞呈递哪些肽的基因——这是自身免疫疾病的标志。该病通常在感染或接种后出现，可能触发或放大自身免疫反应。先前的研究已在嗜睡症患者中确认了针对orexin相关蛋白的抗体。

H1N1自然实验

在2009年H1N1流感大流行后，自身免疫假说获得了特别的紧迫性，当时在接种AS03佐剂Pandemrix疫苗后，多个国家中嗜睡症诊断数量急剧增加。这些疫苗后嗜睡症病例几乎完全发生在具有HLA-DQB1*06:02等位基因的个体中——有力证据表明涉及特定免疫机制，而不是非特异性疫苗不良反应。

这个自然实验基本上证实了环境触发因素可能在遗传易感个体中诱发orexin神经元破坏。新研究对特定自反应T细胞群的确认提供了将HLA遗传风险、环保境触发因素和orexin神经元选择性丧失联系起来的细胞机制。

治疗意义

目前的嗜睡症治疗是对症的：刺激剂管理白天嗜睡、氧化钠巩固夜间睡眠和减少猝倒症、pitolisant增强组胺信号作为orexin的清醒促进替代品。这些治疗都不保护或替代orexin神经元——它们绕过其缺陷工作。

如果嗜睡症是一种自身免疫疾病，两个治疗方向变得新相关。首先，疾病发病时的免疫疗法——在所有orexin神经元被破坏之前——可能能够阻止进展并保护剩余细胞。其次，如果能够特异性靶向自反应T细胞，可能能够停止免疫攻击而不广泛抑制免疫。这两种方法都还没有准备好用于临床应用，但这项研究提供的机制清晰度使两个方向的可行性明显高于当自身免疫基础是假设而非机制支持时。

本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。