CRISPR స్క్రీన్ T-సెల్ అలసటకు కారణమయ్యే CRL5ను గుర్తించింది

UCLA Health’s Jonsson Comprehensive Cancer Center పరిశోధకులు T-సెల్ అలసటకు దోహదపడుతున్నట్లు కనిపించే ఒక అణు మార్గాన్ని గుర్తించారు. దీర్ఘకాలిక క్యాన్సర్ ఇమ్యూనోథెరపీకి ఇది ఒక ప్రధాన అడ్డంకి. Cancer Immunology Researchలో ప్రచురితమైన అధ్యయనంలో, Cullin-5 RING E3 ligase complex, లేదా CRL5ను అడ్డుకోవడం వల్ల ఇంజినీర్ చేసిన రోగనిరోధక కణాలు ఎక్కువకాలం చురుకుగా ఉండి, ప్రీ-క్లినికల్ నమూనాల్లో బలమైన యాంటీట్యూమర్ ప్రతిస్పందనలను ఉత్పత్తి చేశాయని బృందం తెలిపింది.

ఈ కనుగొనుగోలు ముఖ్యమైనది, ఎందుకంటే అనేక క్యాన్సర్ చికిత్సలు T కణాలు ఎక్కువకాలం ట్యూమర్ కణాలను గుర్తించి చంపే సామర్థ్యాన్ని నిలుపుకోవడంపై ఆధారపడతాయి. ఆ కణాలు అలసటకు గురైతే, వాటి క్యాన్సర్ నిరోధక చర్య తగ్గుతుంది. దీంతో ట్యూమర్లు మళ్లీ పెరగవచ్చు లేదా రోగనిరోధక నియంత్రణ నుంచి తప్పించుకోవచ్చు.

T-సెల్ అలసట ఎందుకు ముఖ్యమైనది

CAR T-cell therapy, tumor-infiltrating lymphocyte therapy మరియు T-cell receptor-engineered approaches సహా పలు క్యాన్సర్ ఇమ్యూనోథెరపీ విధానాల్లో T కణాలు కీలక పాత్ర పోషిస్తాయి. ఈ చికిత్సలు శక్తివంతమైన ప్రతిస్పందనలను కలిగించగలవు, కానీ ఘన ట్యూమర్లలో ఆ చురుకుదనాన్ని కొనసాగించడం ప్రత్యేకంగా కష్టం.

ఈ పరిస్థితుల్లో T కణాలు ట్యూమర్ నుంచి ఉత్పన్నమయ్యే సంకేతాలకు నిరంతరం గురికావచ్చు. కాలక్రమేణా, ఆ నిరంతర ఉద్దీపన వాటి సమర్థవంతమైన పనితీరును తగ్గించవచ్చు. ఇమ్యూనోథెరపీలు ప్రభావాన్ని కోల్పోవడానికి లేదా దీర్ఘకాలిక ప్రతిస్పందనలను ఇవ్వడంలో విఫలమవడానికి T-సెల్ అలసట ప్రధాన కారణాల్లో ఒకటని UCLA పరిశోధకులు పేర్కొన్నారు.

“క్యాన్సర్ కణాలను నిరంతరం గుర్తించి చంపేందుకు T కణాలు తగినంతకాలం చురుకుగా ఉండటంపై ఇమ్యూనోథెరపీ ఆధారపడుతుంది,” అని UCLA పరిశోధకుడు Antoni Ribas ప్రయోగశాలలో గ్రాడ్యుయేట్ విద్యార్థి, అధ్యయనపు మొదటి రచయిత Justin Saco, విశ్వవిద్యాలయ పరిశోధనా వివరాల్లో తెలిపారు. దీని ప్రాయోగిక అర్థం స్పష్టంగా ఉంది: T-సెల్ పనితీరును పొడిగించడం వల్ల దీర్ఘకాలిక ట్యూమర్ నియంత్రణ అవకాశాలు మెరుగుపడవచ్చు.

పునరావృత ట్యూమర్ ఎక్స్‌పోజర్‌లో జీనోమ్-వ్యాప్త శోధన

మెలనోమా యాంటిజెన్‌ను గుర్తించేలా ఇంజినీర్ చేసిన మానవ CD8-positive T కణాల్లో బృందం జీనోమ్-వ్యాప్త CRISPR స్క్రీన్‌ను నిర్వహించింది. CRISPR స్క్రీనింగ్ ద్వారా పరిశోధకులు పెద్ద సంఖ్యలో జీన్లను పద్ధతిగా ఆపివేసి, ఆ మార్పులు కణ ప్రవర్తనను ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయో గమనించగలరు.

ట్యూమర్‌తో ఒక్కసారి పరస్పర చర్య తర్వాత మాత్రమే కణాలను పరిశీలించకుండా, పరిశోధకులు ప్రయోగశాల ప్రయోగాల్లో ఇంజినీర్ చేసిన T కణాలను ట్యూమర్ కణాలకు పదేపదే గురిచేశారు. క్యాన్సర్‌లో అలసటకు దోహదపడే దీర్ఘకాలిక ఉద్దీపనను నమూనా చేయడమే ఈ రూపకల్పన ఉద్దేశం.

ఈ స్క్రీన్ ద్వారా పరిశోధకులు CRL5 మార్గాన్ని ఒక కీలక నియంత్రకంగా గుర్తించారు. CRL5 ఒక E3 ubiquitin ligase complex; ఇది ప్రోటీన్లను నియంత్రణ లేదా క్షీణత కోసం గుర్తించే కణ యంత్రాంగంలో భాగం. పునరావృత ట్యూమర్ సవాలు కింద T-సెల్ పనితీరు నిలకడ కోల్పోవడాన్ని ఈ మార్గంతో అధ్యయనం అనుసంధానిస్తుంది.

CRL5ను అడ్డుకోవడం వల్ల వచ్చిన మార్పులు

ఈ మార్గాన్ని అడ్డుకున్నప్పుడు, అధ్యయనంలోని ప్రీ-క్లినికల్ నమూనాల్లో ఇంజినీర్ చేసిన T కణాలు ఎక్కువకాలం చురుకుగా ఉండి, బలమైన యాంటీట్యూమర్ ప్రతిస్పందనలను సృష్టించి, అలసటను తట్టుకున్నాయి. కణ ఆధారిత ఇమ్యూనోథెరపీల నిలకడను మెరుగుపరచడానికి CRL5 ఒక సంభావ్య లక్ష్యమని ఈ ఫలితాలు సూచిస్తున్నాయి.

ఈ పరిశోధన రోగులకు కొత్త చికిత్సను స్థాపించదు; క్లినికల్ వినియోగంలో CRL5 inhibition సురక్షితమా లేదా ప్రభావవంతమా అనేది కూడా చూపదు. బదులుగా, ఇది ఒక జీవశాస్త్రీయ ఆధారాన్ని అందిస్తుంది: ప్రతికూల ట్యూమర్ వాతావరణాల్లో సామర్థ్యం ఉన్న క్యాన్సర్ నిరోధక కణాలు ఎందుకు తమ వేగాన్ని కోల్పోతాయో వివరించగల మార్గం.

ఈ తేడా ముఖ్యమైనది. ఘన ట్యూమర్లలో ఇమ్యూనోథెరపీలు అనేక అడ్డంకులను ఎదుర్కోవచ్చు; వాటిలో క్యాన్సర్ చుట్టూ ఉన్న భౌతిక, జీవరసాయన వాతావరణం మరియు రోగనిరోధక కణాల ప్రవర్తనను మార్చే పునరావృత సంకేతాలు ఉన్నాయి. T-సెల్ పనితీరును కాపాడే మార్గాన్ని కణాల గమనం, ట్యూమర్ గుర్తింపు లేదా జీవన సామర్థ్యాన్ని మెరుగుపరచే ఇతర వ్యూహాలతో కలపవచ్చు.

ఇంజినీర్ చేసిన కణ చికిత్సలకు సంభావ్య ప్రాముఖ్యత

ఘన ట్యూమర్ల కోసం ఎక్కువకాలం నిలిచే ఇమ్యూనోథెరపీలను అభివృద్ధి చేసే ప్రయత్నాలకు ఈ కనుగొనుగోలు మార్గనిర్దేశం చేయవచ్చని UCLA బృందం తెలిపింది. ఇందులో CAR T-cell therapies మరియు ఇతర adoptive cell therapies ఉన్నాయి. Adoptive approachesలో సాధారణంగా రోగనిరోధక కణాలను సిద్ధం చేయడం లేదా ఇంజినీర్ చేయడం జరుగుతుంది; అవి క్యాన్సర్‌ను మెరుగ్గా గుర్తించిన తర్వాత చికిత్సగా ఉపయోగిస్తారు.

కొన్ని రక్త క్యాన్సర్లలో CAR T-cell therapy గొప్ప క్లినికల్ ప్రభావాన్ని చూపింది, కానీ ఘన ట్యూమర్లలో సమానమైన నిలకడను సాధించడం ఇప్పటికీ కష్టం. లక్ష్యంతో నిరంతరంగా సంబంధం కలిగి ఉండటం వల్ల రోగనిరోధక కణాలు కార్యాత్మకంగా బలహీనపడవచ్చనే ఒక కారణంపై కొత్త అధ్యయనం దృష్టి సారించింది.

తదుపరి పరిశోధనలు ఈ విధానాన్ని ధృవీకరించి, దానిపై పనిచేసే ఆచరణాత్మక మార్గాన్ని కనుగొంటే, మొదటి నుంచే మరింత స్థితిస్థాపకమైన T కణాలను రూపొందించే విస్తృత ప్రయత్నంలో CRL5 భాగమవచ్చు. ప్రస్తుతానికి, ఈ పని ఒక సంక్లిష్ట సమస్యకు నిర్దిష్ట అణు అభ్యర్థిని జోడించి, మరిన్ని నమూనాల్లో మరియు చివరికి క్లినికల్ పరిశోధనలో తదుపరి అధ్యయనాలకు ఆధారం అందిస్తుంది.

ఒక పరిశోధనా దశ, క్లినికల్ నిర్ధారణ కాదు

అధ్యయనం యొక్క బలమైన వాదన యాంత్రిక మరియు ప్రీ-క్లినికల్ స్థాయిలో ఉంది. CRL5ను T-సెల్ అలసటతో సంబంధం ఉన్న మార్గంగా గుర్తించి, పరిశోధకుల నమూనాల్లో ఆ మార్గాన్ని అడ్డుకున్నప్పుడు మెరుగైన పనితీరు నమోదైందని ఇది తెలిపింది. అదే జోక్యాన్ని ఆమోదిత చికిత్సగా మార్చగలమా అనేది భద్రత, పంపిణీ, ప్రభావశీలత మరియు రోగి ఫలితాలపై మరింత పరిశోధనపై ఆధారపడి ఉంటుంది.

అయినా, క్యాన్సర్ ఇమ్యూనోథెరపీలోని ఒక ప్రధాన సవాలును ఈ ఫలితం స్పృశిస్తుంది: ట్యూమర్‌ను నియంత్రించడానికి సరిపడా కాలం రోగనిరోధక కణాలు పనిచేస్తూ ఉండేలా చేయడం. పునరావృత ట్యూమర్ ఎక్స్‌పోజర్‌లో జీనోమ్-వ్యాప్త CRISPR స్క్రీన్‌ను ఉపయోగించడం ద్వారా, మరింత నిలకడైన ఇంజినీర్ చేసిన T కణాల దిశగా ఒక సంభావ్య మార్గాన్ని UCLA పరిశోధకులు చూపించారు.

ఈ కథనం Medical Xpress నివేదిక ఆధారంగా రూపొందించబడింది. అసలు కథనాన్ని చదవండి.