டி-செல் சோர்வை ஊக்குவிக்கும் ZMYND8 மரபணுவை செயின்ட் ஜூட் விஞ்ஞானிகள் கண்டறிந்தனர்

நோயெதிர்ப்பு செல்கள் ஏன் தோல்வியடைகின்றன

நோயாளியின் சொந்த நோயெதிர்ப்பு அமைப்பை நோயை எதிர்த்துப் போராட அணிதிரட்டும் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை, புற்றுநோயுள்ள சில பெரியவர்கள் மற்றும் குழந்தைகளின் உயிர்வாழ்வை நீட்டித்துள்ளது. இருப்பினும், பல குழந்தைப் புற்றுநோய் திடக் கட்டிகளுக்கு எதிராக இந்த உத்தி போராடியுள்ளது. கொல்லும் பணியைச் செய்ய வேண்டிய டி செல்கள், ஆராய்ச்சியாளர்கள் சோர்வு என அழைக்கும் ஒரு செயல்பாட்டில் தங்கள் செயல்திறனை இழக்கலாம் — இது நோயெதிர்ப்பு செல்கள் இன்னும் இருக்கின்றன, ஆனால் மோசமாக செயல்படும் ஒரு நிலை.

வைரஸ்களால் பாதிக்கப்பட்ட அல்லது புற்றுநோயாக மாறிய செல்களை அழிப்பதற்குப் பொறுப்பான நோயெதிர்ப்பு அமைப்பின் பிரிவு CD8+ டி செல்கள். இந்த செல்கள் நீண்ட காலத்திற்கு நோய் தொடர்பான சமிக்ஞைகளை எதிர்கொள்ளும்போது — வளரும் திடக் கட்டியின் இடைவிடாத ஆன்டிஜென் அழுத்தம் அல்லது நாள்பட்ட வைரஸ் தொற்று — அவை அதிகப்படியாகத் தூண்டப்படுகின்றன. அந்த நீடித்த அதிகத் தூண்டுதல், டி-செல் தூண்டும் முக்கிய சமிக்ஞையான இன்டர்லூகின்-2 (IL-2) மீது அவற்றின் பதிலளிப்பைக் குறைக்கிறது. குறைந்த செயல்பாட்டுடன் சோர்வான நிலையில் சிக்கிக்கொண்ட அவை, கட்டி அல்லது தொற்று முன்னேறுவதைத் தடுக்க முடியாது.

செயின்ட் ஜூட் குழந்தைகள் ஆராய்ச்சி மருத்துவமனையின் விஞ்ஞானிகள், நாள்பட்ட அதிகத் தூண்டுதலுக்கும் சோர்வுக்கும் இடையிலான மூலக்கூறு தொடர்பைக் கண்டறிய முயன்றனர், அதை அடையாளம் கண்டால் டி-செல் செயல்பாட்டின் சரிவைத் தடுக்கும் வழி தெரியும் என்று நம்பினர். அவர்களின் தேடல் ஒரு மரபணுவைச் சுட்டிக்காட்டியது: ZMYND8. இந்தக் கண்டுபிடிப்புகள் Nature இதழில் வெளியிடப்பட்டன.

ZMYND8 எனப்படும் மூலக்கூறு பிரேக்

சாதாரண நிலைமைகளில், ZMYND8 ஆல் குறியாக்கம் செய்யப்படும் புரதம், IL-2 ஏற்பி மரபணு Il2ra உள்ளிட்ட குறிப்பிட்ட மரபணுக்களின் செயல்பாட்டின் மீது ஒரு பிரேக்காகச் செயல்படுகிறது. அந்த ஏற்பியின் வெளிப்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்துவதன் மூலம், ZMYND8 ஒரு டி செல் IL-2 சமிக்ஞைக்கு எவ்வளவு வலுவாக பதிலளிக்க முடியும் என்பதைக் கட்டுப்படுத்துகிறது.

இந்த பிரேக்கைக் கைப்பற்ற முடியும் என்பதை ஆய்வு காட்டுகிறது. நாள்பட்ட வைரஸ் தொற்றுகளும் சில புற்றுநோய்களும் ZMYND8-ஐ தமதாக்கிக் கொள்ள முடியும், அதைப் பயன்படுத்தி டி செல்களை ஈடுபடுத்தி வைத்திருக்கும் செயல்படுத்தும் பாதைகளை மூட முடியும். உண்மையில், நோயெதிர்ப்பு பதில்களை சமநிலையில் வைத்திருக்க உதவும் ஒரு கட்டுப்பாட்டு பொறிமுறை, ஹோஸ்டுக்கு எதிராகத் திருப்பப்படுகிறது.

ஆசிரியர்கள் ZMYND8-ஐ ஒரு எபிஜெனெடிக் ரியோஸ்டாட் என்று விவரிக்கின்றனர் — ஒரு எளிய ஆன்-ஆஃப் சுவிட்ச் அல்ல, ஒரு டயல். இந்த மாதிரியின் படி, நாள்பட்ட ஆன்டிஜென் தூண்டுதல் (ஆராய்ச்சியாளர்கள் "சிக்னல் 1" எனக் குறிப்பிடுவது) ZMYND8-ஐ சைட்டோகைன் சமிக்ஞையை ("சிக்னல் 3" என அழைக்கப்படுவது) அடக்கும்படி இயக்குகிறது, அந்தக் கலவை செல்களை சோர்வான நிலையில் பூட்டுகிறது.

இரண்டு சமிக்ஞைகள், ஒரு உடைந்த சுற்று

டி-செல் செயல்படுத்துதல் பல உள்ளீடுகளின் ஒருங்கிணைப்பைப் பொறுத்தது. ஆன்டிஜென் அங்கீகாரம் ஒரு டி செல்லுக்கு எதைத் தாக்க வேண்டும் என்பதைச் சொல்கிறது, அதே நேரத்தில் IL-2 போன்ற சைட்டோகைன் சமிக்ஞைகள் எவ்வளவு தீவிரமாக பதிலளிக்க வேண்டும், எவ்வளவு காலம் நீடிக்க வேண்டும் என்பதைச் சொல்கிறது. ஆன்டிஜென் சமிக்ஞை ஒருபோதும் விடாதபோது, ZMYND8 சைட்டோகைன் பகுதியின் அடக்குதலை அதிகரிக்கிறது, இரண்டு பாதைகளும் சமநிலை இழக்கின்றன. விரிவடைந்து தாக்க வேண்டிய ஒரு செல், அதற்கு பதிலாக தளர்ந்து போகிறது. சோர்வு என்பது செல்கள் ஆற்றல் தீர்ந்துவிடுவது மட்டுமல்ல, அவற்றைப் பின்னுக்கு இழுத்து வைக்கும் ஒரு செயலில் உள்ள மரபணு திட்டம் என்பதை இந்த கட்டமைப்பு விளக்க உதவுகிறது.

மரபணு நீக்கப்படும்போது என்ன நடக்கிறது

ZMYND8 சோர்வின் வெறும் குறிப்பான் மட்டுமல்ல, ஒரு காரணமா என்பதைச் சோதிக்க, செயின்ட் ஜூட் குழு Zmynd8-ஐ நீக்கி அதன் விளைவுகளைக் கவனித்தது. கட்டிகள் மற்றும் நாள்பட்ட தொற்றுகள் இரண்டிற்கும் எதிரான CD8+ டி-செல் செயல்பாடு மேம்பட்டது, இது சோர்வான பினோடைப்பின் தற்செயலான பார்வையாளர் அல்ல, உண்மையான இயக்கி என்பதைக் குறிக்கிறது.

"இப்போது CD8+ டி-செல் சோர்வைக் கடக்கவும், அவற்றின் செயல்பாட்டை மேம்படுத்தவும் ஒரு வழி எங்களிடம் இருக்கலாம்" என்று தொடர்புடைய ஆசிரியர், செயின்ட் ஜூட் நோயெதிர்ப்புத் துறையின் தலைவர் ஹாங்போ சி, Ph.D. கூறினார். மரபணு நீக்கப்பட்டபோது, கட்டிகள் மற்றும் நாள்பட்ட தொற்றுகளுக்கு எதிரான CD8+ டி-செல் செயல்பாடு மேம்பட்டது, இது இந்த சிகிச்சைகளை வலுப்படுத்த ஆராயக்கூடிய சாத்தியமான புதிய சிகிச்சை இலக்கைக் குறிக்கிறது என்று அவர் குறிப்பிட்டார்.

குறிப்பிடத்தக்க வகையில், இந்த நன்மை தலையீட்டை ஏற்கனவே உள்ள நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையுடன் இணைப்பதைப் பொறுத்திருக்கவில்லை. மரபணுவை நீக்குவது தானாகவே கட்டி எதிர்ப்பு மற்றும் வைரஸ் எதிர்ப்பு பதில்களை மேம்படுத்தியது. ZMYND8-ஐ இலக்காகக் கொள்வது நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையுடன் இணைந்து செயல்படக்கூடும், ஏற்கனவே மருத்துவப் பயன்பாட்டில் உள்ள சிகிச்சைகளின் விளைவை மேலும் பெருக்கக்கூடும் என்று முடிவுகள் மேலும் தெரிவிக்கின்றன.

குழந்தைப் புற்றுநோய் திடக் கட்டிகளுக்கு இது ஏன் முக்கியம்

குழந்தைப் புற்றுநோய் திடக் கட்டிகள் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைக்கு குறிப்பாக எதிர்ப்புத் தெரிவித்துள்ளன, டி-செல் சோர்வு அதற்கு ஒரு காரணம். டி-செல் வீரியத்தை மீட்டெடுக்கும் ஒரு இலக்கு, தற்போது ஒரு சிறுபான்மை நோயாளிகளுக்கு மட்டுமே உதவும் சிகிச்சைகளின் எasiயை விரிவுபடுத்தி, சில பெரியவர் மற்றும் குழந்தைப் பருவ புற்றுநோய்களில் ஏற்கனவே காணப்பட்ட நன்மைகளை கடினமான சிகிச்சை நோய்களுக்கு நீட்டிக்க முடியும்.

ஒரு எபிஜெனெடிக் ஒழுங்குபடுத்தியை இலக்காகக் கொள்வதன் கவர்ச்சி என்னவென்றால், அது பல கீழ்நிலை விளைவுகளுக்கு மேல்நிலையில் அமைந்துள்ளது. ஒரு சைட்டோகைன் அல்லது ஏற்பியை மட்டும் செயல்பட கட்டாயப்படுத்த முயற்சிப்பதற்குப் பதிலாக, ZMYND8-ஐ பின்னுக்குத் தள்ளுவது, சோர்வு அமைதிப்படுத்திய ஒரு முழு செயல்படுத்தும் திட்டத்தையும் விடுவிக்கக்கூடும். அந்த மேல்நிலை நிலை, ஒரு தலையீடு ஏற்கனவே உள்ள சிகிச்சைகளை முழுவதுமாக மாற்றுவதற்குப் பதிலாக சிறப்பாகச் செயல்பட வைக்கக்கூடிய கூட்டு அணுகுமுறைகளுக்கு ஒரு கவர்ச்சிகரமான வேட்பாளராகவும் ஆக்குகிறது.

எஞ்சியிருக்கும் கேள்விகள்

இந்த ஆய்வு ஒரு பொறிமுறையையும் ஒரு கருத்து சான்றையும் நிறுவுகிறது, ஆனால் இந்தக் கண்டுபிடிப்பை நோயாளிக்குத் தயாரான சிகிச்சையாக மாற்றுவதற்கு கணிசமான கூடுதல் பணி தேவைப்படும். ஆராய்ச்சியாளர்கள் மரபணு அல்லது அதன் புரதத்தை தேர்ந்தெடுத்து தற்காலிகமாக இலக்காகக் கொள்ளும் வழிகளை உருவாக்க வேண்டும், மேலும் எந்த நோயாளிகள் அதிகம் பயனடைவார்கள் என்பதைத் தீர்மானிக்க வேண்டும்.

பாதுகாப்பு மற்றொரு திறந்த கேள்வி. டி-செல் பதில்களைக் கட்டுப்படுத்தும் அதே பிரேக், அதிகப்படியான வீக்கத்திலிருந்து திசுக்களைப் பாதுகாக்கவும் கூடும், எனவே அதை முழுவதுமாக நீக்குவது, கவனமாகக் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட சிகிச்சை அணுகுமுறை தவிர்க்க வேண்டிய அபாயங்களைக் கொண்டிருக்கலாம். சோர்வான நிலை மிக ஆழமாக வேரூன்றியுள்ள திடக் கட்டிகளில் ZMYND8-ஐ அடக்குவது உதவுகிறதா, மேலும் வெவ்வேறு வகையான நாள்பட்ட தொற்றுகளில் இந்த விளைவு நீடிக்கிறதா என்பதையும் விஞ்ஞானிகள் அறிய விரும்புவார்கள்.

இப்போதைக்கு, இந்தப் பணி துறைக்கு இல்லாத ஒன்றை வழங்குகிறது: நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையின் எasiயைக் கட்டுப்படுத்திய ஒரு பிரச்சினையின் மீது ஒரு குறிப்பிட்ட மூலக்கூறு பிடி. ZMYND8-ஐ பாதுகாப்பாக மாற்றியமைக்க முடியும் என்பதை எதிர்கால ஆய்வுகள் உறுதிப்படுத்தினால், வழக்கமாக விட்டுவிடும் நீண்ட காலத்திற்குப் பிறகும் டி செல்களைப் போராட வைக்கும் வகையில் வடிவமைக்கப்பட்ட ஒரு புதிய வகை சிகிச்சைகளுக்கு இந்த மரபணு ஒரு இலக்காக மாறக்கூடும்.

முக்கிய எடுத்துக்காட்டுகள்

• செயின்ட் ஜூட் குழந்தைகள் ஆராய்ச்சி மருத்துவமனையின் விஞ்ஞானிகள் ZMYND8-ஐ CD8+ டி-செல் சோர்வின் ஒரு முக்கிய ஒழுங்குபடுத்தியாக அடையாளம் கண்டு, முடிவுகளை Nature இதழில் வெளியிட்டனர்.
• சாதாரணமாக, ZMYND8 IL-2 ஏற்பி மரபணு Il2ra உள்ளிட்ட மரபணுக்களின் மீது ஒரு மூலக்கூறு பிரேக்காகச் செயல்பட்டு, IL-2 சமிக்ஞைக்கு டி-செல் பதிலளிப்பைக் கட்டுப்படுத்துகிறது.
• நாள்பட்ட வைரஸ் தொற்றுகளும் சில புற்றுநோய்களும் ZMYND8-ஐ தமதாக்கிக் கொண்டு, செயல்படுத்தும் பாதைகளை மூடி, டி செல்களை சோர்வான நிலையில் பூட்ட முடியும்.
• Zmynd8-ஐ நீக்குவது கட்டிகள் மற்றும் நாள்பட்ட தொற்றுகளுக்கு எதிரான CD8+ டி-செல் செயல்பாட்டை மேம்படுத்தியது, மேலும் இந்த அணுகுமுறை ஏற்கனவே உள்ள நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையுடன் இணைந்து செயல்படக்கூடும்.
• பல குழந்தைப் புற்றுநோய் திடக் கட்டிகளுக்கு எதிரான நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையின் வரம்புக்குட்பட்ட வெற்றியை இந்தக் கண்டுபிடிப்பு எதிர்கொள்ள உதவக்கூடும், இருப்பினும் மருத்துவப் பயன்பாடுகள் இன்னும் பல ஆண்டுகள் தொலைவில் உள்ளன.

This article is based on reporting by Medical Xpress. Read the original article.