HFpEF சோதனையில் மிட்டிபெர்ஸ்டாட் அறிகுறி மற்றும் உடற்பயிற்சி இறுதிப்புள்ளிகளைத் தவறவிட்டது

இதயச் செயலிழப்பு ஆராய்ச்சியில் மிகவும் இயந்திரவியல் ரீதியாக கவர்ச்சிகரமான மருந்து இலக்குகளில் ஒன்றின் மீது ஒரு பெரிய சீரற்ற மருத்துவ சோதனை தெளிவான, ஏமாற்றமளிக்கும் தீர்ப்பை எட்டியுள்ளது. Nature Medicine இதழில் வெளியிடப்பட்ட ஒரு கட்டம் 2b ஆய்வில், மைலோபெராக்சிடேஸ் (MPO) தடுப்பான மிட்டிபெர்ஸ்டாட், 40% க்கு மேல் வெளியேற்றப் பின்னணி கொண்ட இதயச் செயலிழப்பு நோயாளிகளில் பாதுகாப்பானது மற்றும் நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளக்கூடியது என நிரூபிக்கப்பட்டது, ஆனால் அது அறிகுறிகள் அல்லது உடற்பயிற்சி செயல்பாட்டை மேம்படுத்தவில்லை.

பல மைய, சீரற்ற, இரட்டை-குருட்டு, பிளாசிபோ-கட்டுப்படுத்தப்பட்ட, மூன்று-கை சோதனையில், நாட்பட்ட இதயச் செயலிழப்பு மற்றும் 40% க்கு மேல் வெளியேற்றப் பின்னணி கொண்ட 711 நோயாளிகள் சேர்க்கப்பட்டனர், அவர்களில் 45% பெண்கள் — இது பாதுகாக்கப்பட்ட மற்றும் லேசாகக் குறைக்கப்பட்ட வெளியேற்றப் பின்னணியை உள்ளடக்கிய மக்கள்தொகை. பங்கேற்பாளர்கள் 1:1:1 என்ற விகிதத்தில் மிட்டிபெர்ஸ்டாட் 2.5 மி.கி, மிட்டிபெர்ஸ்டாட் 5 மி.கி அல்லது பிளாசிபோவுக்கு சீரற்ற முறையில் ஒதுக்கப்பட்டனர், மேலும் சிகிச்சை 48 வாரங்களுக்கு தொடர்ந்தது. இரண்டு இணை-முதன்மை இறுதிப்புள்ளிகளும் பூஜ்யமாகத் திரும்பின, மேலும் ஒவ்வொரு இரண்டாம் நிலை இறுதிப்புள்ளியும் நடுநிலையாக இருந்தது.

பகுத்தறிவு: ஆக்சிஜனேற்ற இயக்கியைத் தடுத்தல்

இந்த சோதனை ஒரு குறிப்பிட்ட இயந்திரவியல் கருதுகோளின் அடிப்படையில் கட்டப்பட்டது. MPO-வழி ஆக்சிஜனேற்றிகள் நைட்ரிக் ஆக்சைட்டின் உயிர்க்கிடைக்கும் தன்மையைக் குறைத்து, கொரோனரி நுண்ணோட்டக் குழப்பத்தை ஊக்குவிக்கின்றன, இதயத் தசை செல்களின் விறைப்பு மற்றும் இடைநிலை நார்ச்சத்து ஆகியவற்றைத் தூண்டுகின்றன. இந்த செயல்முறைகள் பாதுகாக்கப்பட்ட மற்றும் லேசாகக் குறைக்கப்பட்ட வெளியேற்றப் பின்னணியுடன் கூடிய இதயச் செயலிழப்பின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் ஈடுபட்டுள்ளன, அதனால்தான் அவற்றுக்கு மேல்நிலையில் அமைந்துள்ள ஒரு நொதி சிகிச்சை இலக்காக ஆர்வத்தை ஈர்த்தது.

இந்த வகையான ஆக்சிஜனேற்ற-இயக்கப்பட்ட பாதைகள் நோய் எவ்வாறு உருவாகி முன்னேறுகிறது என்பதில் அர்த்தமுள்ள பங்களிப்பைச் செய்தால், MPO-ஐ அடக்குவது நோயாளிகள் நலமாக உணர்வதற்கும் அதிக தூரம் நடப்பதற்கும் நம்பத்தகுந்த வகையில் மொழிபெயர்க்கப்படலாம். அந்த முன்மொழிவை நேரடியாகச் சோதிக்க மிட்டிபெர்ஸ்டாட் உருவாக்கப்பட்டது, மேலும் அடிப்படை உயிரியல் மருத்துவ நன்மைக்கு எடுத்துச் செல்லுமா என்பதைக் காண கட்டம் 2b திட்டம் வடிவமைக்கப்பட்டது.

சோதனை எவ்வாறு வடிவமைக்கப்பட்டது

இந்த ஆய்வு ஒரு பல மைய, சீரற்ற, இரட்டை-குருட்டு, பிளாசிபோ-கட்டுப்படுத்தப்பட்ட, மூன்று-கை, இணை-குழு கட்டம் 2b சோதனையாகும். அதன் முக்கிய வடிவமைப்பு அம்சங்கள்:

• பங்கேற்பாளர்கள்: இதயச் செயலிழப்பு மற்றும் 40% க்கு மேல் வெளியேற்றப் பின்னணி கொண்ட நோயாளிகள்.
• சீரற்றமயமாக்கல்: 711 நோயாளிகள் 1:1:1 என்ற விகிதத்தில் மிட்டிபெர்ஸ்டாட் 2.5 மி.கி, மிட்டிபெர்ஸ்டாட் 5 மி.கி அல்லது பிளாசிபோவுக்கு ஒதுக்கப்பட்டனர்; சேர்க்கப்பட்ட மக்கள்தொகையில் 45% பெண்கள்.
• சிகிச்சை காலம்: 48 வாரங்கள்.
• இணை-முதன்மை இறுதிப்புள்ளிகள், 16 வாரங்களில் மதிப்பிடப்பட்டவை: கன்சாஸ் சிட்டி கார்டியோமயோபதி கேள்வித்தாள் மொத்த அறிகுறி மதிப்பெண்ணில் (KCCQ-TSS) மாற்றம் மற்றும் 6-நிமிட நடை தூரத்தில் (6MWD) மாற்றம்.
• இரண்டாம் நிலை இறுதிப்புள்ளிகள்: 48 வாரங்கள் வரை அளவிடப்பட்ட நாட்ரியூரெடிக் பெப்டைடுகள் மற்றும் அழற்சி குறிப்பான்களில் மாற்றங்கள், மேலும் 24 வாரங்கள் வரை அளவிடப்பட்ட எக்கோகார்டியோகிராஃபிக் அளவுருக்கள்.
• பதிவு: இந்த சோதனை ClinicalTrials.gov இல் பதிவு செய்யப்பட்டுள்ளது.

இணை-முதன்மை இறுதிப்புள்ளிகள் நோயாளி-அறிக்கையிடப்பட்ட அறிகுறி அளவீட்டை ஒரு புறநிலை செயல்பாட்டு அளவீட்டுடன் இணைத்ததால், நோயாளிகள் எவ்வாறு உணர்ந்தார்கள் மற்றும் எவ்வளவு தூரம் நடக்க முடியும் என்பதில் மிட்டிபெர்ஸ்டாட் நன்மையை நிரூபிக்க வேண்டும் என்று வடிவமைப்பு கேட்டது.

இரண்டு இணை-முதன்மை இறுதிப்புள்ளிகளும் தவறவிட்டன

முதன்மை பகுப்பாய்வுக்காக இரண்டு மிட்டிபெர்ஸ்டாட் அளவு குழுக்களும் ஒன்றிணைக்கப்பட்டபோது, எந்த இறுதிப்புள்ளியும் பிளாசிபோவிலிருந்து பிரிக்கப்படவில்லை. KCCQ-TSS இல், அடிப்படைக்கு மாற்றத்தின் சராசரி மாற்றத்தில் பிளாசிபோ-சரிசெய்யப்பட்ட வேறுபாடு –1.4 புள்ளிகள் (95% நம்பிக்கை இடைவெளி –3.9 முதல் 1.2 வரை; P = 0.29). 6-நிமிட நடை தூரத்தில், அதற்குரிய வேறுபாடு 3.8 மீட்டர் (95% CI –3.1 முதல் 10.8 வரை; P = 0.28).

எந்த முடிவும் புள்ளிவிவர முக்கியத்துவத்தை நெருங்கவில்லை, மேலும் நம்பிக்கை இடைவெளிகள் ஒரு சிறிய சிகிச்சை விளைவுக்கு அப்பால் எதையும் நிராகரிக்கும் அளவுக்கு இறுக்கமாக இருந்தன. அறிகுறி முடிவு எண்ணியல் ரீதியாக தவறான திசையில் இருந்தது — மிட்டிபெர்ஸ்டாட் எடுத்த நோயாளிகள் பிளாசிபோ எடுத்தவர்களை விட சற்று மோசமான மதிப்பெண்களைப் புகாரளித்தனர் — இருப்பினும் இடைவெளி தற்செயலின் வரம்பிற்குள் இருந்தது. நடை தூர புள்ளி மதிப்பீடு எண்ணியல் ரீதியாக மிட்டிபெர்ஸ்டாட்டுக்கு ஆதரவாக இருந்தது, ஆனால் சில மீட்டர்களால் மட்டுமே, அதுவும் புள்ளிவிவர ரீதியாக விளைவு இல்லாததிலிருந்து வேறுபடுத்த முடியவில்லை.

இரண்டாம் நிலை இறுதிப்புள்ளிகளில் சமிக்ஞை இல்லை

நடுநிலை முடிவு இணை-முதன்மை அளவீடுகளுக்கு அப்பால் நீட்டிக்கப்பட்டது. சோதனை அறிக்கையின்படி, மிட்டிபெர்ஸ்டாட் எந்த இரண்டாம் நிலை இறுதிப்புள்ளியையும் மேம்படுத்தவில்லை, இதில் 48 வாரங்கள் வரை கண்காணிக்கப்பட்ட நாட்ரியூரெடிக் பெப்டைடுகள் மற்றும் அழற்சி குறிப்பான்களில் ஏற்பட்ட மாற்றங்கள் மற்றும் 24 வாரங்கள் வரை மதிப்பிடப்பட்ட எக்கோகார்டியோகிராஃபிக் அளவுருக்கள் அடங்கும்.

அந்த பூஜ்ய கண்டுபிடிப்பின் பரப்பளவு குறிப்பிடத்தக்கது. ஒரு மருந்து கருவியுடன் தொடர்புடைய காரணங்களுக்காக ஒரு அறிகுறி மதிப்பெண்ணைத் தவறவிடலாம், ஆனால் சுழற்சி உயிர்க்குறிப்பான்கள் மற்றும் படமெடுத்தல் அடிப்படையிலான இதய அளவீடுகளும் நகரத் தவறும்போது, நன்மையின் இல்லாமை ஒரு அளவீட்டு சிக்கலைப் போல தோன்றுவதில்லை, மேலும் சோதிக்கப்பட்ட அளவுகளில் உண்மையான மருத்துவ விளைவு இல்லாததைப் போலவே தோன்றுகிறது.

பாதுகாப்பு மற்றும் பொறுத்துக்கொள்ளும் தன்மை

பாதுகாப்பு பக்கத்தில், படம் ஆறுதலளிக்கிறது. தொற்றுநோய்கள் உட்பட பாதகமான நிகழ்வுகள் மற்றும் தீவிர பாதகமான நிகழ்வுகள், மிட்டிபெர்ஸ்டாட் மற்றும் பிளாசிபோ குழுக்களில் ஒத்த விகிதங்களில் நிகழ்ந்தன. ஒரு குறிப்பிடத்தக்க விதிவிலக்கு மாகுலோபாபுலர் தடிப்பு, இது மிட்டிபெர்ஸ்டாட் பெற்ற நோயாளிகளில் 3.6% இல் தோன்றியது, பிளாசிபோவில் உள்ளவர்களில் 0.4% உடன் ஒப்பிடும்போது.

அந்த தோல் எதிர்வினை அறிக்கையிடப்பட்ட தரவுகளில் செயலில் உள்ள சிகிச்சையை பிளாசிபோவிலிருந்து வேறுபடுத்திய ஒரே பாதுகாப்பு கண்டுபிடிப்பாகும். இல்லையெனில், மருந்தின் பொறுத்துக்கொள்ளும் சுயவிவரம் பிளாசிபோவுக்கு ஒப்பிடத்தக்கதாக இருந்தது — நாட்பட்ட நிலையில் நீண்டகால பயன்பாட்டிற்காக நோக்கமிடப்பட்ட எந்த சிகிச்சைக்கும் இது ஒரு முக்கியமான பரிசீலனையாகும்.

முடிவு எதைக் குறிக்கிறது

ஆசிரியர்களின் முடிவு நேரடியானது: மிட்டிபெர்ஸ்டாட் பாதுகாப்பானது மற்றும் நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளக்கூடியது, ஆனால் பாதுகாக்கப்பட்ட அல்லது லேசாகக் குறைக்கப்பட்ட வெளியேற்றப் பின்னணியுடன் கூடிய நாட்பட்ட இதயச் செயலிழப்பில் அறிகுறிகள் அல்லது உடற்பயிற்சி செயல்பாட்டை மேம்படுத்தவில்லை. எனவே இந்த சோதனை, இந்த மக்கள்தொகையில் மருத்துவ நன்மைக்கான ஒரு வழியாக MPO தடுப்புக்கு எதிர்மறையான முடிவாக நிற்கிறது, குறைந்தபட்சம் ஆய்வு செய்யப்பட்ட அளவுகள் மற்றும் கால அளவில்.

அந்த முடிவு, நன்கு ஆதரிக்கப்பட்ட ஒரு இயந்திரவியல் மற்றும் அளவிடக்கூடிய நோயாளி நன்மைக்கு இடையே திறக்கக்கூடிய இடைவெளியை நினைவூட்டுகிறது. MPO-வழி ஆக்சிஜனேற்றிகள் நைட்ரிக் ஆக்சைடு குறைபாடு, நுண்ணோட்டக் குழப்பம், இதயத் தசை செல் விறைப்பு மற்றும் நார்ச்சத்து ஆகியவற்றில் இன்னும் ஈடுபட்டுள்ளன; இந்த சோதனை அந்த உயிரியலை மாற்றவில்லை. இந்த முகவருடன், இந்த நோயாளிகளில், இந்த காலகட்டத்தில், அந்த பாதையில் தலையிடுவது அவர்கள் எவ்வாறு உணர்கிறார்கள் அல்லது செயல்படுகிறார்கள் என்பதை மாற்றுகிறது என்பதைக் காட்டத் தவறுகிறது.

கட்டம் 2b திட்டங்கள், ஆதரவாளர்கள் பெரிய மற்றும் விலை உயர்ந்த உறுதிப்படுத்தும் ஆய்வுகளுக்கு உறுதியளிப்பதற்கு முன்பு ஒரு சமிக்ஞையைக் கண்டறிய உள்ளன. இங்கே கட்டம் 2b சமிக்ஞை நோயாளி-அறிக்கையிடப்பட்ட மற்றும் செயல்பாட்டு அளவீடுகள் இரண்டிலும் இல்லை — அத்தகைய சோதனைகள் அடையாளம் காண வடிவமைக்கப்பட்ட சூழ்நிலை இதுவே.

இது இதயச் செயலிழப்பு ஆராய்ச்சியை எங்கு விடுகிறது

பாதுகாக்கப்பட்ட அல்லது லேசாகக் குறைக்கப்பட்ட வெளியேற்றப் பின்னணியுடன் கூடிய இதயச் செயலிழப்பு நீண்ட காலமாக மருந்து உருவாக்கத்திற்கு ஒரு கடினமான அரங்கமாக இருந்து வருகிறது, மேலும் இந்த சோதனை அந்த பதிவில் மற்றொரு நடுநிலை முடிவைச் சேர்க்கிறது. மக்கள்தொகை பல்வேறுபட்டது, நிலை பெரும்பாலும் பல ஒன்றுடன் ஒன்று செயல்முறைகளால் இயக்கப்படுகிறது, மேலும் பின்னணி சிகிச்சையின் மேல் கூடுதல் நன்மையை நிரூபிப்பது கடினம்.

குறிப்பாக மிட்டிபெர்ஸ்டாட்டுக்கு, அறிகுறி அல்லது உடற்பயிற்சி மேம்பாடுகளின் வலிமையில் இந்த அறிகுறியை முன்னேற்றுவதை தரவுகள் ஆதரிக்கவில்லை. வேறுபட்ட நோயாளி தேர்வு உத்தி, வேறுபட்ட அளவு அணுகுமுறை அல்லது வேறுபட்ட இறுதிப்புள்ளி மூலம் MPO பாதை இன்னும் சாத்தியமானதாக நிரூபிக்கப்படுமா என்பது இந்த சோதனை பதிலளிக்க முடியாத ஒரு திறந்த கேள்வியாகவே உள்ளது.

முக்கிய எடுத்துக்காட்டுகள்

• 711 நோயாளிகளை உள்ளடக்கிய கட்டம் 2b சோதனையில், MPO தடுப்பான மிட்டிபெர்ஸ்டாட், 40% க்கு மேல் வெளியேற்றப் பின்னணி கொண்ட இதயச் செயலிழப்பில் KCCQ-TSS அல்லது 6-நிமிட நடை தூரத்தை மேம்படுத்தவில்லை.
• இரண்டு இணை-முதன்மை இறுதிப்புள்ளிகளும் 16 வாரங்களில் மதிப்பிடப்பட்டன, அதே நேரத்தில் சிகிச்சை 48 வாரங்கள் வரை தொடர்ந்தது.
• நாட்ரியூரெடிக் பெப்டைடுகள், அழற்சி குறிப்பான்கள் மற்றும் எக்கோகார்டியோகிராஃபிக் அளவுருக்கள் உட்பட எந்த இரண்டாம் நிலை இறுதிப்புள்ளியும் மேம்படவில்லை.
• தொற்றுநோய்கள் உட்பட பாதகமான மற்றும் தீவிர பாதகமான நிகழ்வுகள் பிளாசிபோவுக்கு ஒத்ததாக இருந்தன, மிட்டிபெர்ஸ்டாட்டில் மாகுலோபாபுலர் தடிப்பு அதிக அதிர்வெண்ணில் இருந்தது (3.6% vs 0.4%).
• இந்த மருந்து பாதுகாப்பானது மற்றும் நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளக்கூடியது, ஆனால் இந்த நாட்பட்ட இதயச் செயலிழப்பு மக்கள்தொகையில் அறிகுறிகள் மற்றும் உடற்பயிற்சி செயல்பாட்டிற்கு பயனற்றது என்று ஆய்வாளர்கள் முடிவு செய்கிறார்கள்.

இந்த சோதனையின் மதிப்பு அது நிராகரிப்பதில் உள்ளது. ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தம் மற்றும் இதய விறைப்பு பற்றிய ஒரு இயந்திரவியல் ரீதியாக கட்டாயமான கருதுகோள் இப்போது ஒரு கணிசமான, பிளாசிபோ-கட்டுப்படுத்தப்பட்ட மக்கள்தொகையில் சோதிக்கப்பட்டுள்ளது, மேலும் பதில் எதிர்மறையாக இருந்தது. மருத்துவர்கள் மற்றும் மருந்து உருவாக்குநர்களுக்கு, அது பயனுள்ள, விரும்பத்தகாத ஒரு ஆதாரமாகும் — இன்னும் அவை தேவைப்படும் ஒரு நிலையில் பயனுள்ள சிகிச்சைகளுக்கான தேடலைக் குறைக்கிறது.

இந்த கட்டுரை Nature Medicine இன் அறிக்கையை அடிப்படையாகக் கொண்டது. அசல் கட்டுரையைப் படிக்கவும்.